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Lezione 1

Patologia

La parola “patologia” significa studio del dolore, studio delle malattie. Distinguiamo due definizioni

che nel complesso ci riportano al patologico.

Eziologia: che studia le cause della malattia, le quali posso essere estrinseche come agenti infettivi,

chimici o fisici oppure intrinseche ovvero genetiche.

Patogenesi: che invece studia i meccanismi con cui le cause agiscono. Danno origine ai segni di

malattia, ovvero le manifestazioni, e ai sintomi del paziente.

Un esempio tipico è quello della anemia falciforme, cioè la capacità di trasportare in modo corretto

l’ossigeno (quindi la funzionalità dei globuli rossi). In questo caso l’eziologia è una tripletta sbagliata

sul gene che codifica per la catena beta dell’emoglobina, avviene una sostituzione di un acido

glutammico in posizione 6 con una valina. Questo ha ovviamente conseguenze importanti sulla

organizzazione strutturale dell’emoglobina che si presenterà quindi in modo diverso, da qui,

andiamo incontro alla patogenesi (cioè la conseguenza). Il fatto è che questa mutazione fa in modo

che le catene beta tendono ad aggregarsi tra loro determinando una modificazione della morfologia

del globulo rosso, una minore elasticità portando a danni in generale fino alla sua rottura.

Il nostro corso si chiama di “patologia generale ” perché generale? Dobbiamo distinguere il generale

dal sistemico. Quando si parla di “generale” intendiamo una risposta al danno di cellule e tessuti ,

per “sistemico” invece è la risposta al danno di specifici organi.

Alla base di qualsiasi malattia, c’è un danno a quella che è l’entità biologica più piccola del nostro

organismo: la cellula. Quando noi pensiamo a una malattia, dobbiamo tenere in conto che

certamente è legata a qualcosa che ha portato ad alterazioni delle cellule. Ed è proprio da qui che

noi partiamo. Sappiamo la cellula com’è fatta, ma c’è un concetto fondamentale, non solo della

cellula ma anche della vita, che viene definito come omeostasi, uno stato di equilibrio mantenuto

attraverso meccanismi autoregolatori, permette alla cellula di espletare tutte le sue funzioni

fisiologiche mantenendo inalterate la composizione e la struttura. L’omeostasi è un equilibrio

dinamico, che viene mantenuto grazie a dei meccanismi, è dinamico perché ad esempio le cellule

della pelle si rinnovano continuamente però pur rinnovandosi questo non vuol dire che ogni

secondo che passa siamo differenti proprio grazie all’equilibrio che si viene a creare. Non ho un

aumento nè una diminuzione, però non sono sempre la stessa. Alcune cellule del nostro organismo

cambiano continuamente altre invece sono più o meno costanti, in totale non posso dire di essere

fatta delle stesse cose. Il mantenimento dell’omeostasi cellulare è garantito da 4 sistemi di controllo

fondamentali che regolano:

-I rapporti con l’esterno, garantiti dal mantenimento dell’integrità della membrana plasmatica e

delle membrane cellulari. Noi in questi casi parliamo sempre della cellula, ma se prendiamo in

riferimento noi stessi ci rendiamo conto che di fatto è la stessa cosa. Un meccanismo di controllo

importante è vedere cosa entra e cosa esce è proprio in questo svolge un ruolo fondamentale la

membrana che permetta alla cellula di regolare i suoi rapporti con l’esterno.

-Il metabolismo energetico: produzione di ATP tramite respirazione aerobica, se la cellula non è in

grado di produrre energia, cambia ovviamente qualsiasi equilibrio. Nel momento in cui non c’è

energia, la cellula è destinata inevitabilmente a morire.

-La sintesi proteica per il rinnovo delle strutture sottoposte a turn over. La cellula,come noi, non è

statica e richiede le stesse esigenze cioè si rinnova continuamente per poter funzionare nel modo

migliore. Ha bisogno quindi di sintetizzare le proteine, che simbolicamente potremmo definire come

i suoi “mattoni strutturali”.

-La stabilità del genoma: un danno al DNA innesca una serie di meccanismi atti a riparare il danno

prima che la replicazione del DNA sia effettuata. Il genoma è il cervello della cellula, infatti la sua

instabilità porta gravissimi danni al sistema.

Questi sono 4 punti fondamentali affinchè la cellula stia bene e mantenga il suo equilibrio.La cellula

starà bene fino a quando riesce a rispondere correttamente ad un insulto,un insulto si ha quando

c’è un’eccessiva stimolazione fisiologica o alcuni stimoli patogeni. La reazione ottimale e

soddisfacente è quella dell’adattamento alle nuove situazioni. Nel momento in cui ci sono nuovi

problemi e situazioni instabili rispetto al solto, la cellula la maggior parte delle volte tende ad

adattarsi con nuove caratteristiche, preservando vitalità e funzioni. Trovando un nuovo equilibrio.

Che cosa può fare una cellula per adattarsi a nuove situazioni? A seconda delle difficoltà, può

diventare più grande, ipertrofica, oppure può reagire in modo facendosi leggera leggera, atrofia, in

altri casi riesca a proliferare di più, iperplasia, ed un’altra cosa che può fare è affrontare la situazione

in una veste diversa, cioè può cambiare il suo destino differenziativo. Attenzione, la cellula già

differenziata non può diventare un’altra cosa, una cellula differenziata non può diventare altro, ci

sono dei tessuti che posseggono delle cellule che non sono differenziate ancora come quelle della

pelle, dove c’è uno strato germinale. Abbiamo che la pelle è costituita da vari strati e quelle che

appartengono allo strato germinale possono andare incotro ad un differenziarsi in modo differente,

quando occorre. E’ però possibile che l’insulto presente sia tanto grave da essere considerato

irreversibile ovvero severo e persistente e comporta un danno strutturale alla cellula con deficit

permanente. Arrivate a questo punto, le cellule non hanno altra soluzione se non morire, abbiamo

due tipi di morte cellulare: apoptosi: senza ulteriori danni o infiammazioni è una sorta di suicidio e

la necrosi: “esplosione” della cellula e ulteriori danni, una morte obbligata.

Riassumendo quanto detto: se c’è un insulto, la cellula come risponde? Adattandosi, creandosi nuovi

parametri che le permettono di vivere ed esplicare le sue funzioni. Può invece subire un insulto di

lieve entità, di modo reversibile, che non necessita di modifiche ma pur restando uguale supera il

problema, se invece subisce un danno irreversibile va incontro alla morte. Cosa può fare una cellula

per adattarsi? Può variare nel volume, quindi le dimensioni della cellula, quindi presentare uno stato

ipertrofico(più grande) e uno atrofico (più leggero) , oppure può rispondere anche proliferando o

modificare il differenziamento.

Atrofia:consiste nella diminuzione della dimensione della cellula, quindi dei suoi componenti

strutturali e dell’attività metabolica, portandola quindi ad una ridotta funzionalità. In larga scala

porta una riduzione di un tessuto o organo, fino a quando non si giunge ad un nuovo stato di

equilibrio. L’atrofia è di due tipi, quella fisiologica come ad esempio la struttura embrionale,l’utero

dopo il parto, e quella patologica dovuta invece da stimoli patologici. Come causa dell’atrofia,

abbiamo principalmente 7 motivi:

-Disuso: es. arto immobilizzato dal gesso, dato che non c’è stato l’uso di quell’arto, questo verrà

ridotto e funzionerà peggio

-mancata innervazione: es. danno al nervo

-diminuzione apporto di sangue: es. ischemia

-carenze nutrizionali: es. utilizzo della muscolatura come fonte di energia, viene usata quella

muscolare quando il nostro organismo non ne riceve abbastanza dall’esterno

-invecchiamento: es. cervello

-mancata stimolazione ormonale: es. menopausa, gli ormoni ad esempio che si trovano nella fase

della menopausa, saranno di dimensioni minori

-compressione: es. organi compressi dalla crescita di un tumore benigno.

“essere più piccoli” significa che vengono degradati, normalmente un equilibrio nell’ambito di una

cellula è tra la costruzione di nuove proteine e la distruzione di quelle che non servono più, portando

ad una situazione di omeostasi, quando però vengono degradate di più c’è la necessità di trovare

un equilibri di valori differenti a quelli della situazione standard. Per questo bilanciamento ci deve

essere un aumento della proteoloisi. Un esempio di proteolisi è l’ubiquitinazione, è come mettere

una targhetta su una proteina che indica se deve essere distrutta o meno. Nei meccanismi che

intervengono sulla atrofia, troviamo inoltre la regolazione dell’autofagia, ovvero il mangiare se

stessa, tra le varie funzioni della cellula infatti c’è la possibilità di l’internalizzare elementi

dall’esterno, e ce ne sono alcune specifiche per questo ruolo (fagosomi). La cellula fa esattamente

la stessa cosa, per “ricavare spazio” elimina le parti meno necessarie, il superfluo. Dal reticolo

endoplasmatico è come se invece si formassero dei vacuoli, si staccano delle membrane organizzate

in vacuoli (una sorta di palloncini) che contengono strutture non fondamentali che la cellula deve

eliminare, si fondono con i lisosomi e accade nuovamente un meccanismo molto simile alla

autofagia, la degradazione. Differenza? Nella autofagia c’è la degradazione del materiale interno

mentre in questo caso la degradazione avviene esternamente alla cellula. Nel caso di queste

vescicole che si sono formate, all’interno possiamo trovare dei corpi residui, costituiti da materiale

indigerito derivante da perossidazione lipidica intracellulare, sono granuli colorati che prendono il

nome di lipofuscina e nel caso in cui questi si addensano in un numero molto elevato, possiamo

parlare di atrofia marrone, proprio perché conferiscono alla struttura questo colore.

Ipertrofia: aumento delle dimensioni della cellula, in questo caso al posto della degradazione

dobbiamo avere una sintesi maggiore di proteine e componenti strutturali della cellula. Quale può

essere lo stimolo? Spesso è di tipo ormonale. Può essere legata al fatto che è stesso la cellula a

lavorare di più , oppure ad una segnalazione dall’esterno che la induce ad ingrossarsi.

Iperplasia: non è legata alla variazione di dimensione, in questo caso le cellule rispondono

aumentando il proprio numero, come conseguenza (proprio come l’ipertrofia) il tessuto o l’organo

tendono ad ingrandirsi. La risposta per iperplasia si ha quando le cellule sono in grado di proliferare.

L’iperplasia può essere fisiologica come ad esempio la ghiandola mammaria delle donne in

gravidanza, come anche l’utero, questa è una risposta di tipo ormonale nell’aumento delle cellule

oppure possiamo avere degli stimoli dati da fattori di crescita che non sono altro che delle proteine

in grado di legare recettori cellulari, questo legame fa in modo che a una cellula venga detto di

proliferare. Abbiamo un altro tipo di iperplasia, quella patologica e la troviamo ad esempio nelle

cellule del tessuto connettivo in guarigione delle ferite oppure nelle infezioni virali: verruche

cutanee dovute al papilloma virus. Se abbiamo una produzione troppo elevata o troppo scarsa di

elementi fisiologici, anche in questo caso si va incontro a patologie, perché non si raggiunge

l’equilibrio omeostatico. Le cellule di un tessuto possono rispondere a stimoli ormonali o di altro

genere in base alla loro funzionalità o alle loro capacità (es. alcune sanno proliferare altre no)

Metaplasia: sostituzione di un tipo di cellula differenziata con un altro tipo di cellula differenziata.

L’esempio più comune è l’epitelio cilindrico pavimentoso stratificato come la risposta l’adattamento

in risposta ad un’infiammazione cronica (es. fumo). Le cellule mataplastiche derivano da quelle

staminali localizzate nello strato basale (variazione di segnali di citochine, gf, ecc) sono tutti processi

innocui che però possono provocare un danno all’organo come la metaplasia squamosa dell’epitelio

bronchiale o la perdita delle secrezioni di muco. Un altro fattore da non sottovalutare è il fatto che

la persistenza degli stimoli che portano alla metaplasia può indurre trasformazione cancerosa,

quando ci sono infatti delle variazioni queste portano inevitabilmente a delle conseguenze. Es. clinici

: metaplasia squamosa nella quale si passa dall’epitelio cilindrico a quello pavimentoso stratificato,

oppure la metaplasia ghiandolare dove si passa dall’epitelio pavimentoso stratificato a quello

ghiandolare. LEZIONE II

Ripetizione:

La cellula, essendo l’elemento fondante dell’organismo, è quella che subisce per prima il danno. Se

c’è una malattia vi è uno squilibrio che riguarda i mattoni dell’organismo che sono ovviamente le

cellule. Quando la cellula è in equilibrio in tutti i suoi parametri sta bene. Quando viene alterato

in seguito ad un’aggressione dall’esterno, la cellula non sta bene. La cellula

questo equilibro,

esercita un controllo di questo equilibrio e cioè ha dei meccanismi che controllano dei punti

fondamentali di questo equilibrio in modo da proteggersi e cercare di mantenerlo. Per mantenere

questo equilibrio deve essere regolato il rapporto con l’esterno e nei vari compartimenti all’interno

Il punto fondamentale è conservare l’integrità della membrana affinché questo

della cellula. Ad esempio ci sono ioni più concentrati all’interno della cellula e altri

equilibrio sia mantenuto.

più concentrati all’esterno. Se non ci fosse questo controllo la cellula potrebbe esplodere perché

entrerebbe troppa acqua all’interno(se ci sono troppo ioni all’interno) oppure si potrebbe disidratare

completamente(se ci fosse una concentrazione eccessiva all’esterno). La membrana che è

selettivamente permeabile mantiene questo equilibrio. Quindi un punto importante è mantenere

l’integrità della membrana e non solo della membrana che regola i rapporti con l’esterno, ma anche

le varie attività della cellula all’interno del Un’

le membrane che compartimentalizzano citoplasma.

altra cosa importante affinché venga mantenuto l’equilibrio è il metabolismo energetico (la

formazione di ATP). Se la cellula non ha energia morirebbe. Se noi non mangiassimo ovviamente

moriremmo. Le molecole di ATP che sono il deposito di energia, quantitativamente sono sempre le

Un’altra attività fondamentale è la sintesi

stesse e alcune si consumano e altre si riformano.

Infatti le proteine sono enzimi strutturali all’interno della

proteica. cellula e permettono una serie di

processi. Senza questi enzimi, questi processi sarebbero così lenti da non avere biologicamente

nessuna importanza. Inoltre è importante la stabilità del genoma (è il cervello della cellula e

Il genoma contiene le informazioni e se non c’è stabilità

contiene le informazioni). del genoma non

possiamo pretendere di applicare nessun equilibrio. La conservazione della stabilità del genoma è

fondamentale per l’integrità della cellula. Questi elencati sono i quattro punti per mantenere la

cellula in equilibrio.

Quali sono i meccanismi attraverso i quali si può arrecare danno alla cellula?

Se uno di questi quattro cardini per mantenere la cellula in equilibrio vengono squilibrati, la cellula

deve adattarsi. La cellula per adattarsi, a seconda dello stimolo che ha avuto e che perturberebbe il

suo equilibrio, cerca di adattarsi alle variazioni interne o esterne che si sono verificate o

fatto l’esempio

aumentando di dimensioni (se viene richiesto più lavoro a quella cellula e abbiamo

della cellula cardiaca che non può sopperire alla richiesta di lavoro duplicandosi perché non può

proliferare e quindi aumenta di dimensioni per poter rispondere alle esigenze del tessuto di cui fa

parte). Quindi può rispondere con un adattamento che determina il suo ingrossamento e abbiamo

detto che si chiama ipertrofia (risposta di adattamento della cellula in seguito a stimoli ormonali).

Alcune cellule possono proliferare. Ad esempio c’è una maggiore richiesta di lavoro e le cellule

proliferano e in questo caso rispondono con la iperplasia. Anche in questo caso abbiamo visto che

è l’iperplasia compensatoria

possono esserci stimoli fisiologici e patologici e un modello studiato

(nel fagato che è in grado di rigenerarsi). Ci sono poi tessuti che si possono adattare sia proliferando

le dimensioni (ad esempio l’utero in gravidanza). Queste sono delle risposte

di più e sia aumentando

che possono avere una controparte e cioè una cellula può adattarsi a condizioni che richiedono una

minore funzionalità, efficienza e consumo di nutrienti ecc. In questo caso si fa piccola e risponde

con atrofia e cioè è il meccanismo opposto alla ipertrofia. La cellula diventa più piccola, consuma di

meno, e riduce il metabolismo energetico. Un altro modo di reagire da parte di cellule in un

contesto più sociale è cambiare il destino differenziativo delle cellule che fanno parte di un certo

tessuto e cioè nell’ambito del tessuto, come la pelle, possiamo avere che nello strato basale le

cellule invece di differenziare a cellule pavimentose, man mano che vanno in superficie, possono

differenziare in cilindriche o viceversa. In questo caso si parla di metaplasia. Questi sono

adattamenti che vengono chiamati adattamenti cellulari al danno.

Nuovo:

Un’altra cosa a cui la cellula cerca di adattarsi riguarda l’interno della cellula. Uno stimolo dannoso

può infatti indurre delle altr