Fibrosi cistica

• Gene che codifica per MBL2 (legame mannosio-lectina2): polimorfismi di MBL2 associati

a bassi livelli di circolazione di proteine conferiscono un riscio 3 volte maggiore di contrarre

malattia polmonare terminale;

• Gene che codifica per TGFbeta1: il TGFbeta1 è un diretto inibitore dell’attività di CFTR e

mutazioni a carico del gene che codifica per questo fattore possono alterare la funzione di

CFTR acutizzando o alleviando un fenotipo;

Caratteristiche del recettore CFTR:

• Struttura:

- 2 domini transmembrana formati ciascuno da 6 alfa-eliche;

- 2 domini citoplasmatici leganti i nucleotidi e l’APT (NBD);

- 1 dominio regolatore (R) che contiene i siti di fosforilazione delle pKA e C;

- Canale ionico per il cloruro, tra i due domini transmembrana;

L’attivazione del canale è mediata dall’aumento intracellulare di cAMP che provoca

attivazione della proteinchinasi A che fosforila il dominio R attivando il canale;

• Localizzazione: membrana apicale delle cellule epiteliali secernenti (pancreas esocrino,

ghiandole sudoripare, ghiandole salivari, fegato, intestino, apparato respiratorio, apparato

genitale);

• Funzioni: CFTR è un recettore canale per il Cl regolato dal c-AMP

- Riassorbimento di cloro nei dotti delle ghiandole esocrine;

- Regolazione dei canali del potassio;

- Inibizione del canale ENaC (che ricapta Na dal lume al citoplasma con

conseguente richiamo di acqua);

- Mediazione del trasporto di ioni bicarbonato;

FISIOPATOLOGIA:

• Manca inibizione del canale ENaCdel riassorbimento di Na e acqua nei dotti

ghiandolari produzione di muco più viscoso e denso che aderisce alla

mucosainefficiente clearance mucociliare;

•  Trasporto di bicarbonati dal lume al citoplasmapH acido del mucoprecipitazione della

mucinaostruzione dotti e aumento captazione di batteri;

• Nelle ghiandole sudoripare ENaC è invece inibito maggiormenteproduzione di sudore

salato ipertonico;

• PANCREAS ESOCRINO: il ristagno di muco provoca ritenzione di enzimi pancreatici con

successiva distruzione del pancreas;

• INTESTINO: occlusione intestinale e disidratazione per iperassorbimento e mancata

secrezione di acqua e Na;

• SISTEMA EPATOBILIARE: ritenzione di secrezioni biliari con cirrosi biliare focale e

proliferazione dei dotti biliari (20-30%);

• COLECISTI: precipitazione di sali di colesterolo (colelitiasi) e infiammazione;

• Infezioni polmonari persistenti:

- Il muco denso intrappola i batteri più a lungo permettendo la colonizzazione;

- La viscosità del muco non permette alle ciglia di mobilitare i batteri per la

loro espulsione;

- Il muco crea un microambiente ipossico nel liquido che ricopre le vie aeree

favorendo la produzione di ALGINATO(capsula mucosaccaridica) che protege i

batteri dagli anticorpi o dagli antibiotici;

- Lo squilibrio idrosalino acidifica il muco provocando l’inattivazione delle già

poche sostanze antimicrobiche presenti;

2 - Aumenta la

concentrazione dei

recettori per

Pseudomonas;

- Clearance batterica

(aumento del trasporto

di Pseudomonas nelle

cellule);

CLINICA:

I segni e sintomi si rendono evidenti in età infantile e comprendono:

• SUDORE SALATO (no riassorbimento di NaCl nei dotti delle ghiandole sudoripare);

• RITARDO NELL’ACCRESCIMENTO/PUBERTA’ RITARDATA;

• ILEO DA MECONIO (tappi di muco ostruiscono l’intestino alla nascita provocando

distensione addominale, alvo chiuso e vomito) 20%;

• OSTRUZIONI INTESTINALI DISTALI (nel giovane): dolore al fianco dx, inappetenza,

vomito, massa palpabile;

• ANOMALIE PANCREATICHE (dotti pancreatici occlusi) che vanno dalla pancreatite

cronica all’atrofia totale del pancreas con conseguente malassorbimento intestinale,

avitaminosi e iperglicemia cronica (necessità di insulina);

• LESIONI POLMONARI;

• SINUSITE CRONICA/POLIPI NASALI;

• CIRROSI BILIARE FOCALE (occlusione dotti biliari da muco);

• STEATOSI EPATICA;

• DISPNEA;

• IPPOCRATISMO DIGITALE;

• TOSSE PERSISTENTE/CRONICA con espettorazione vischiosa e purulenta, spesso

verdastra, positivo per Haemophilus influenzae, S.aureus, P. aeruginosa;

3 • RIACUTIZZAZIONI sempre più frequenti causate da infezioni respiratorie ricorrenti

(aumento tosse e volume espettorato,funzione respiratoria)INSUFFICIENZA

RESPIRATORIA;

• TAPPO MUCOSO UTERINO;

• STERILITA’ MASCHILE (azoospermia per occlusione dei dotti seminiferi);

• Le complicanze cardiorespiratorie (cuore polmonare, infezioni persistenti, malattie

ostruttive, PNX, emottisi massiva, insufficienza respiratoria) sono le cause più comuni di

morte nei pazienti affetti (80%);

• Più del 95% dei pz muore per complicazioni conseguenti ad infezioni polmonari.

DIAGNOSI:

• ANAMNESI familiare;

• ESAME OBIETTIVO;

• TEST DEL SUDORE (livelli di Cl>70mEq/l nell’adulto);

• ANALISI DELLE MUTAZIONI DI CFTR;

• Rx TORACE:

- Inizialmente si osserva iperinsuflazione delle vie aeree (ostruzione);

- Negli stadi avanzati si osservano quadri di bronchiectasie (immagini ad anello con

castone), segni di accumulo luminale di muco e inspessimento delle pareti

bronchiali;

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