Ferro, omeostasi e analisi cliniche: Appunti di Biochimica

LA DISTRIBUZIONE DEL FERRO NELL’ORGANISMO

Nell’organismo il ferro si distribuisce essenzialmente sotto due forme: forme di deposito tra cui le principali

proteine deputate a questo sono la ferritina e l’emosiderina e forme di trasporto tra cui le principali proteine

deputate a questo sono la transferrina,la lattoferrina e l’aptoglobina. Fondamentalmente i due più importanti

sistemi sona la ferritina per il deposito e la transferrina per il trasporto. Per quale motivo il ferro può

risultare tossico per l’organismo e quindi la sua distribuzione è così finemente controllata? Come abbiamo

visto il ferro fa parte di molti sistemi deputati alle reazioni di ossido-riduzione dell’organismo,di

conseguenza elevate concentrazioni di ferro vanno a favorire le reazioni di ossido-riduzione e di

conseguenza si svilupperanno moltissimi radicali liberi.

FERRO DI DEPOSITO

Esistono due forme principali di deposito del ferro che sono la ferritina e l’emosiderina.

• Nelle cellule della mucosa intestinale, il ferro viene legato alla apoferritina

• l'apoferritina, capta il Fe++(ferroso) e lo ossida affinché venga depositato come Fe+++(ferrico)

Ferro + Apoferritina = Ferritina

LA FERRITINA

La ferritina fondamentalmente è una molecola globulare. E’come se fosse una sfera all’interno cava che

nella sezione cava riesce ad accumulare fino a 4.500 ioni di ferro,in una struttura a nanogabbie composta da

24 identiche subunità.

Come vengono depositate le molecole di ferro all’interno della ferritina? In stato ferrico(Fe3+) o in stato

ferroso(Fe2+)?. Esse vengono depositate in stato ferrico. Dove si trova la ferritina? Si trova principalmente

nel fegato,nella milza,nel midollo osseo e nei tessuti scheletrici. L’organo principale che svolge da deposito

del ferro e di conseguenza della ferritina è il fegato. Il ferro si deposita nel “core” centrale vuoto. La

composizione della ferritina è estremamente eterogenea,per cui esistono molte isoforme della ferritina.

Esistono delle forme sieriche e delle forme tissutali che sono in equilibrio dinamico tra loro.

Ferritina sierica 1 gr

6 gr = Equilibrio dinamico

Ferritine tessutali 5 gr

Bisogna ricordare che la ferritina origina dal reticolo-endoteliale ed è catabolizzata dal fegato e che essa può

essere anche un marcatore tumorale. La concentrazione è in rapporto ai depositi di ferro nell’organismo. E’

importante ricordare che quando una proteina ha più funzioni in genere poi questo fatto ci crea delle rogne in

ambito di diagnostica e biochimica.

Aumento in caso di: Sindromi emolitiche Diminuzione in caso di : Insufficiente apporto

Epatopatie di ferro

Terapia con ferro

Neoplasie

L’EMOSODERINA

L’altra proteina che funge da sistema di deposito del ferro è l’emosiderina. Essa è presente nei macrofagi del

fegato e del midollo osseo. Circa il 33% del ferro è depositato nell’emosiderina. Il ferro contenuto

nell’emosiderina è più difficile da metabolizzare,poiché l’emosiderina,costituita dal prodotto della

condensazione di molecole di ferritina,proteine,lipidi,acido sialico e porfirine è difficilmente demolita dagli

enzimi proteolitici. Per cui l’emosiderina è una proteina che molto spesso si accumula ed è ben visibile in

uno striscio di un essudato. Nei tessuti si presenta come un pigmento giallo o rossastro,amorfo o leggermente

granulare.

liquido edematoso in cui la transferrina e l’emoglobima, contenuta negli eritrociti trasudati dai capillari

congesti, vengono fagocitate dai macrofagi e trasformate in emosiderina che appare come corpuscoli

marroni nel citoplasma cellulare. Questi accumuli di granuli così ben pigmentati sono tutti quanti accumuli

di emosiderina.

TRASPORTO DEL FERRO

Oltre ad i meccanismi di deposito del ferro vi sono meccanismi di trasporto del ferro. Le principali proteine

di trasporto del ferro sono la transferrina e la lattoferrina. Quando si ricorre a questi sistemi di trasporto? Si

ricorre ad essi quando il ferro deve essere utilizzato in tessuti periferici. Per cui il ferro è assorbito con la

dieta nella prima parte dell’intestino,dopodiché viene conservato nelle proteine di deposito. Quando il ferro

è necessario,le proteine di deposito vengono metabolizzate dalle perossidasi,il ferro viene liberato ed

ossidato per raggiungere il circolo sanguigno,dove viene nuovamente ridotto e si lega alle proteine di

trasporto,che lo veicolano negli organi periferici. Ad esempio: al tessuto muscolare, per la sintesi della

mioglobina al midollo osseo per la sintesi dell'emoglobina.

TRANSFERRINA

Una delle proteine di trasporto del ferro che funziona meglio è proprio la transferrina. Essa è una β-

globulina con funzione di trasporto del ferro ai compartimenti di deposito e al midollo. E’ sintetizzata nel

fegato e in piccole quantità nel tessuto linfoide,nella ghiandola mammaria,nelle ovaie e nei testicoli. Questa

proteina è costituita da un’unica catena polipeptidica,in cui sono presenti due tipi di legami per il ferro, uno

all’N-terminale e l’altro al CH3-terminale. Questa proteina si trova sia in forma libera(plasma 2/3) che in

forma legata(1/3) al ferro nell’organismo. Nella maggior parte dei casi questa proteina in condizioni

fisiologiche viene saturata. Ciò vuol dire che c’è un legame di tutta quanta la transferrina presente

nell’organismo con il ferro pari al 30%.

CESSIONE DEL FERRO TRAMITE LA TRANSFERRINA

Circa l’80% degli scambi avviene tra midollo osseo e macrofagi. Quindi il ferro viene assorbito nella prima

parte dell’intestino,dopodiché viene legato alla transferrina. Quest’ultima veicola una parte del ferro a quella

che è considerata la porzione dell’eritrone,cioè midollo osseo e globuli rossi,che quindi sono deputati proprio

alla formazione dell’emoglobina. Questa parte dell’eritrone è demolita dalle cellule del sistema reticolo-

endoteliale, quindi si crea un turnover del ferro. Ciò è possibile perché la porzione di ferro che deriva dal

catabolismo dei globuli rossi è di nuovo ferro disponibile per rientrare nel circolo e quindi per essere di

nuovo legato alla transferrina e ricominciare di nuovo a far parte delle proteine come l’emoglobina e la

mioglobina. La transferrina veicola una piccola parte del ferro accumulato con la dieta ad altri tessuti e ad

altre proteine come ad esempio la mioglobina ed i citocromi,e chiaramente veicola una parte del ferro al

fegato dove questo ferro verrà accumulato. Quando invece i tessuti periferici hanno bisogno del ferro,il

fegato libera il ferro che abbiamo detto essere depositato all’interno della ferritina,questo ferro si lega di

nuovo alla transferrina e ricomincia il circolo. Arrivati a questo punto la prima domanda che dobbiamo porci

è la seguente: è possibile trovare ferro libero all’interno del nostro organismo? La risposta è no,poiché

abbiamo detto che è tossico. Che cosa succede nel caso in cui si blocchi il sistema transferrina-eritrone-

sistema del reticolo-endoteliale? Succede che diminuisce il ferro eritrocitario. Fondamentalmente se questo

sistema si blocca come ad esempio nel caso di un’infiammazione,a causa del fatto che i macrofagi sono

improvvisamente impegnati in un processo infiammatorio,essi non riescono a demolire il ferro emoglobinico

e succede che questo sistema si blocca a favore dei meccanismi dei sistemi di deposito,quindi a favore del

ferro epatico. FIGURA:

Negli stati infiammatori si può verificare un blocco nel rilascio del ferro dai macrofagi alla transferrina…

…che si ripercuote su tutto il metabolismo provocando una diminuzione del ferro eritrocitario e un aumento

del ferro di deposito. Di conseguenza mentre la ferritina,come abbiamo detto,può contenere fino a circa

4.500 ioni di ferro,rappresentando una specie di silos per il deposito del ferro,la transferrina può veicolare

solo due ioni di ferro per volta. Tra le due chi avrà il sistema più finemente regolato è proprio la transferrina.

I RECETTORI DELLA TRANSFERRINA

La cessione del ferro ai tessuti avviene attraverso l’interazione del complesso transferrina-ferro con recettori

specifici della membrana. Essi sono proteine transmembrana,costituite da due monomeri di 90.000 dalton

legati con ponti disolfuro (1). Il complesso transferrina-ferrorecettore entra nella cellula (2),avviene il

rilascio del ferro (3),il recettore viene reincorporato nella membrana (4) e la transferrina è di nuovo liberata

nel plasma (5). Infatti come possiamo vedere da questa figura,la transferrina ha dei recettori di membrana

che riconoscono il complesso ferro-transferrina-recettore. Questo complesso è internalizzato all’interno della

membrana,viene trasportato attraverso delle vescicole agli organi dove il ferro è necessario. Di conseguenza

il ferro viene rilasciato e di nuovo il recettore viene internalizzato nella cellula ed è esposto per reagire con

una nuova molecola di transferrina,che era stata rilasciata nel momento in cui era stato rilasciato il ferro.

LATTOFERRINA

L’altra proteina importante per il trasporto del ferro è la lattoferrina. Tuttavia però bisogna fare attenzione,in

quanto la lattoferrina è assente nel siero. Dove si riscontra la lattoferrina? Essa si riscontra in diversi secreti

dell’organismo(latte, il muco bronchiale),ma soprattutto nei leucociti neutrofili. È prodotta da alcuni epiteli

(acini delle gh. mammarie,salivari, bronchiali) e dalla mucosa dell’endometrio e delle vescicole seminali. La

cosa importante è che la lattoferrina a pH acido ha un legame con il ferro più stabile del legame transferrina-

ferro. Se noi ci troviamo in una condizione di infiammazione,e quindi in condizioni in cui il pH è acido,

possiamo avere l’impressione di trovarci in una situazione di iposideremia ,che si associa spesso alla flogosi.

Questo perché il ferro è stato sequestrato dalla lattoferrina,perché in condizioni di pH acido il legame tra la

lattoferrina ed il ferro è un legame molto stabile. Quindi in realtà la concentrazione di ferro nell’organismo

non è diminuita in assoluto,ma semplicemente abbiamo meno ferro sierico,perché la lattoferrina non si trova

nel siero,ma sequestra il ferro. Di conseguenza se noi andiamo a dosare il ferro nel siero,possiamo avere

l’impressione di trovarci in una condizione di iposideremia ,che però è relativa e non assoluta.

APTOGLOBINA

L’aptoglobina è una proteina deputata al legame dell’emoglobina,ed è molto importante perché a livello

renale previene la perdita renale del ferro,proteggendo le cellule renali dal danneggiamento. E’ molto

important