Biochimica fino a metabolismo del ferro

Regolazione della biosintesi dNDP

A livello della ribonucleotide reduttasi:

• Regolazione allosterica peculiare: gli effettori regolano l'attività ma anche la specificità di substrato

1. Regolazione di attività
   • Inibito da ATP segnala eccesso di deossiribonucleotidi
   • Attivato da ADP segnala eccesso di ribonucleotidi
2. Regolazione di specificità
   • ATP stimola riduzione di UDP e CDP
   • ADP stimola riduzione di GDP e ADP
   • GTP stimola riduzione di dATP

ATP = attivatore generale della biosintesi e della riduzione dei rinonucleotidi

Biosintesi del timidilato

• dNTP è sintetizzato dai deossinucleotidi
• Precursore immediato: dUMP

CDP → dCOP → dCTP

UDP → dUDP → dUTP

dUMP _{timidilato sintasi} → dTMP

N⁵N¹⁰ metilen tetraidrofolato → 7,8 diidrofolato

Diidrofolato e serina idrossimetil transferasi

dona gruppo metilenico - CH2 e 2 elettroni per ridurlo a gruppo metile

Si ossida a diidrofolato, rigenerato da diidrofolato reduttasi (→ tetraidrofolato) e da serina idrossimetiltransferasi

Regolazione della biosintesi del dTMP

Unica via cellulare per la produzione di timina

1. Regolazione a livello della timidilato sintasi

   Inibito da: FLUOROURACILE

   • Inibitore
   • Agente chemioterapico
   • Convertito nella cellula in deossi-nucleotide monofosfato FdUMP
   • Si lega all’enzima e lo inibisce

2. Regolazione a livello della diidrofolato reduttasi

   Inibito da: METOTREXATO

   • Inibitore
   • Agente chemioterapico
   • Analogo del folato → inibitore competitivo che si lega all’enzima
   • 100 volte + forte rispetto al THF

3. AMINOPTERINA

   • Inibitore

Regolazione della degradazione eme

Eme ossigenasi (3 isoenzimi):

1. HO-1: altamente regolataespressione genica modulata da condizioni di stress
2. HO-2: si trova nel cervello e nei testicoli (espressa continuamente)
3. HO-3: ?

Patologie correlate alla degradazione

Ittero

• patologia caratterizzata dall'aumento dei pigmenti biliari che conferiscono colorazione giallastra alla cute e alle mucose → Iperbilirubinemia

3 tipi:

1. Ittero emolitico:
   • eccessiva lisi dei globuli rossi → iperproduzione di bilirubina
   • insufficiente capacità del fegato a coniugarla
   • aumenta la bilirubina indiretta nel sangue
   • elevata escrezione fecale di stercobilinogeno e urine
2. Ittero da stasi:
   • ritenzione nel fegato e nel compartimento ematico (ostruttivo) di sostanze normalmente secrete nella bile
   • ostruzione dei dotti biliari
3. Ittero da insufficiente coniugazione epatica (epatocellulare):
   • mancanza congenita dell'attività della UDP-glucuronil transferasi
   • accumulo di bilirubina nel sangue e nei tessuti (→ bil. indiretta)
   • nei neonati dovuta a ritardata sintesi enzimatica

Ittero

• bilirubinemia > 3 mg/dl
• ittero evidente per alte colorazione gialla

Subittero

• bilirubinemia > 1,5 mg/dl
• meno evidente colorazione

Valori normali: 0,2-1,0 mg/dl di cui: - 0,1 mg/dl bil. indiretta - 0,2 mg/dl bil. diretta

Aciduria Orotica

• causata da difetti delle ultime due tappe della sintesi delle pirimidine
• aumentata escrezione di acido orotico nelle urine
• sintomi: ritardo nello sviluppo e accrescimento, grave anemia
• solo questo difetto ereditario della via metabolica è conosciuto (tutti gli altri sono letali)
• trattamento con uridina/citidina

Gotta

• causata da elevata concentrazione (sovrapproduzione) di acido urico nel sangue e nei tessuti
• colpisce le giunture che si infiammano e diventano dolenti per la precipitazione dell'urato di sodio sotto forma di cristalli; colpisce anche i reni (>> nei maschi)
• curata con allopurinolo, inibitore della xantina ossidasi, enzima responsabile della conversione della xantina in ac. urico
• AG aggravano la situazione: competono con reni per escrezione
• Alimenti ricchi di purine: carni, crostacei, bevande con alcol o fruttato
• Alimenti consigliati: farine, amido
• causata anche da aumento turnover dei nucleotidi, perché o HGRPT funzionamento o e >> attività di PRPP sintetasi e PRPP amidotransferasi