Fegato, clinica e patologie: Appunti di Biochimica

Malattie del fegato

Il fegato è l'organo più voluminoso del corpo umano dopo la cute, è costituito da vari lobuli e questa forma deve essere mantenuta sia dal punto di vista anatomico che da quello funzionale. All'interno, il fegato è organizzato in piccole strutture che sono veri e propri laboratori, detti lobuli epatici. Il lobulo epatico è un'unità esagonale in cui al centro è presente una vena centro-lobulare, mentre ad ogni angolo è presente una triade portale caratterizzata da un'arteriola epatica, una venula portale che trasporta sangue ricco di sostanze nutritive raccolte dall'apparato digerente, e infine un canalicolo biliare che trasporta la bile. L'arteriola epatica trasporta l'ossigeno, quindi sangue ossigenato. Questa triade è presente ad ogni angolo del lobulo epatico perché il sangue, convogliato nella vena portale, sarà quello che attraverserà il lobulo epatico, e cederà al fegato tutte quelle sostanze da esso trasportate, le quali saranno detossificate, metabolizzate e catalizzate dal fegato.

Per tale motivo l'architettura del lobulo epatico deve essere finemente conservata altrimenti il fegato perde la sua unità funzionale, cioè il lobulo epatico. Nel fegato non ci sono solo gli epatociti (65%), ma anche altri tipi di cellule non parenchimali (35%) che sono cellule epiteliali, del sistema reticolo-endoteliale (Kupffer), cellule stellate (cellule ito) e le cellule dei dotti biliari. L'organulo principalmente presente all'interno dell'epatocita è il mitocondrio, ma c'è anche molto reticolo endoteliale e lisosomi. Tutto ciò ci fa capire che l'epatocita è una cellula metabolicamente molto attiva, infatti le vie metaboliche della glicolisi e del ciclo di Krebs, della sintesi degli amminoacidi e dei processi di fosforilazione ossidativa avvengono tutti all'interno dell'epatocita perché è particolarmente ricco di mitocondri.

Irrigazione del fegato

Il fegato è irrorato da due diversi sistemi efferenti. Il primo sistema efferente è quello normale dell'arteria epatica che porta il sangue ossigenato al fegato, perché questo organo chiaramente deve respirare, deve ossigenarsi perché le sue cellule, essendo metabolicamente attive, consumano molto ossigeno, dunque molta energia. Il secondo sistema efferente è il sistema venoso portale (vena portale), il quale convoglia al fegato non il sangue ossigenato, ma il sangue venoso proveniente da milza e intestino (1500 ml/min) carico di tutte le sostanze nutritive assorbite, le quali verranno metabolizzate e catabolizzate dal fegato.

Dunque il sistema venoso portale trasporta al fegato il suo lavoro, ovvero il sangue ricco di sostanze che verranno o conservate, o eliminate o detossificate. L'arteria epatica invece prende il sangue dall'aorta ricco di ossigeno ma con un apporto minore, infatti ha un apporto ematico del 30%, mentre il sistema della vena portale ha un apporto ematico totale del 70%. Ultimo elemento della triade portale sono i canalicoli biliari, i quali rappresentano i sistemi di fuoriuscita per quelle sostanze che il fegato ha ritenuto dannose e quindi ha eliminato. La bile raccolta nei canalicoli biliari viene poi convogliata in dotti più grandi sino al coledoco, e da questo all'intestino. In comunicazione con il coledoco vi è il dotto cistico, il quale permette l'entrata e l'uscita della bile dalla colecisti.

Alterazioni epatiche e rigenerazione

Un fegato che ha perso completamente la sua anatomia è un fegato cirrotico. Il fegato cirrotico ha perso la sua componente strutturale esagonale e si è invece arricchito di tessuto connettivo il quale porta alla peculiare caratteristica del lobulo epatico strangolato (quando i noduli del fegato cirrotico hanno un diametro maggiore di 3mm si parla di cirrosi macronodulare). Man mano che le cellule dell'infiammazione sono state richiamate da citochine ecc., hanno sostituito quella che era la normale anatomia e istologia della cellula epatica, per dar così vita all'istologia connettiva che non potrà mai assolvere le funzioni del fegato.

Ritorniamo a parlare della funzionalità epatica. Arriva il sangue attraverso la vena porta ricco di sostanze assorbite, va nell'epatocita dove avvengono l'ossidazione, la glicolisi, la sintesi proteica e la detossificazione, e poi tutte queste sostanze vengono o immesse direttamente nel sangue, oppure sono escrete tramite i dotti biliari. Ci sono diverse alterazioni epatiche a seconda della funzione epatica che vanno a colpire. Un'epatite acuta virale danneggia l'epatocita in quanto tale, dunque si ha danno epatocellulare principalmente. Invece un'alterazione che coinvolge i dotti biliari, come la cirrosi biliare primitiva, non dà come segno biochimico l'alterazione epatocitaria, perché non è l'epatocita in quanto tale a essere danneggiato, ma è il canalicolo biliare a essere danneggiato, e di conseguenza è la funzione dei dotti biliari a essere compromessa, infatti ci sarà un'alterazione della secrezione biliare.

Possiamo dividere i sintomi relativi ad un'alterazione epatica in due grandi filoni, quello relativo al danno epatocellulare, e quelli relativi ai dotti biliari. Se entrambi questi due tipi di danni non diventano cronici, permettono al fegato di rigenerarsi. Se il danno diventa cronico e persistente, come quello derivato dall'alcolismo (epatopatia alcolica grave), il fegato perde la capacità di rigenerarsi e va in cirrosi.

Analisi di laboratorio

Per l'analisi di laboratorio esiste un pannello di più marcatori epatici, e nessuno di essi singolarmente ha la capacità di indagare su tutte le funzioni del fegato, ma quello che si riesce a capire dall'esame è la presenza o assenza di un danno epatico, la localizzazione epatocitaria o ai canalicoli biliari del danno, e l'espressione e progressione del danno. Quindi possiamo distinguere tre quadri clinici che sono:

• Ostruzione del tratto biliare
• Danno acuto epatocellulare
• Malattia epatica cronica

È utile valutare più indici di laboratorio per valutare la funzionalità epatica perché riusciamo a rilevare meglio patologie epatobiliari, riusciamo a fare diagnosi differenziali e riusciamo a definire la gravità di una malattia epatica (acuta o cronica). I marcatori sono divisi in base alla funzione che vanno ad indagare: se voglio indagare la funzione di coniugazione del fegato uso il marcatore bilirubina, se voglio vedere se il fegato sta metabolizzando in maniera ottimale le proteine plasmatiche uso l'albumina, se invece voglio capire se nel fegato è presente un danno all'epatocita uso i marcatori di citolisi come le transaminasi, ed infine se voglio indagare su alterazioni del sistema di trasporto biliare uso i marcatori di colastasi.

Marcatori biochimici per lo studio del fegato

• Coniugazione – Bilirubina totale e frazionata (coniugata e non coniugata)
• Citolisi – Alanina Amminotrasferasi (ALT, GPT) – Aspartato Amminotrasferasi (AST, GOT) – Lattato Deidrogenasi (LDH)
• Colestasi – Fosfatasi Alcalina (AP) – (γ-GT) γ-Glutamiltrasferasi
• Protidosintesi – Albumina e altre sieroproteine – Pseudocolinesterasi – Tempo di Quick

A seconda del sospetto clinico derivante dall'analisi di routine di primo livello di questi marcatori, il medico può indicare test specialistici come i marcatori virali, in caso di sospetta epatite virale, o indagini immunologiche, in caso di sospetta cirrosi biliare primitiva.

Bilirubina

Parliamo della bilirubina: la bilirubina è un prodotto del catabolismo dell'eme, ed è una molecola lipofila poco solubile in acqua, veicolata nel plasma dall'albumina con cui ha un legame ad alta affinità che ne impedisce l'escrezione urinaria (non presente nelle urine), però è presente in alcuni liquidi corporei (liquido cefalo-rachidiamo, versamenti articolari, cisti, ecc.) in proporzione al loro contenuto di albumina ed è assente nelle escrezioni quali le lacrime, la saliva e il succo pancreatico. Nel plasma in condizioni normali la bilirubina è presente alla concentrazione di 0.4-1 mg/dl (7-17 micromoli/litro). La maggior parte della bilirubina proviene dagli eritrociti senescenti, i quali vengono distrutti nel sistema del reticolo endoteliale e liberano emoglobina. Dunque la distruzione degli eritrociti senescenti libera l'emoglobina di cui la globina viene riciclata mentre l'eme entra a far parte del ciclo della bilirubina. In questo ciclo l'eme, per azione della eme ossigenasi diventa biliverdina e questa a sua volta, per opera della biliverdina riduttasi diventa bilirubina. A questo punto la bilirubina ha due possibilità, o si lega all'albumina o subisce l'azione della glucuroniltransferasi. Quella legata all'albumina sarà non coniugata (liposolubile), mentre quella che subirà l'azione della glucuroniltransferasi sarà la bilirubina coniugata, la quale è idrosolubile ed escreta con la bile. È il forte legame all'albumina che impedisce alla bilirubina non coniugata di entrare nell'epatocita e subire il processo di coniugazione.