Fegato, clinica e patologie: Appunti di Biochimica

MALATTIE DEL FEGATO

Il fegato è l'organo più voluminoso del corpo umano dopo la cute,è costituito da vari lobuli e questa forma deve

essere mantenuta sia dal punto di vista anatomico che da quello funzionale. All'interno il fegato è organizzato in

piccole strutture che sono veri e proprio laboratori,detti lobuli epatici. Il lobulo epatico è un'unità esagonale in

cui al centro è presente una vena centro-lobulare,mentre ad ogni angolo è presente una triade portale la quale è

caratterizzata da un'arteriola epatica,una venula portale che trasporta sangue ricco di sostanze nutritizie raccolte

dall'apparato digerente,e infine un canalicolo biliare che trasportano la bile. L'arteriola epatica trasporta

l'ossigeno, quindi sangue ossigenato. Questa triade è presente ad ogni angolo del lobulo epatico perché il

sangue,convogliato nella vena portale,sarà quello che attraverserà il lobulo epatico,e cederà al fegato tutte quelle

sostanze da esso trasportate,le quali saranno detossificate,metabolizzate e catalizzate dal fegato. Per tale motivo

l'architettura del lobulo epatico deve essere finemente conservata altrimenti il fegato perde la sua unità

funzionale, cioè il lobulo epatico. Nel fegato non ci sono solo gli epatociti(65%),ma anche altri tipi di cellule non

parenchimali(35%) che sono cellule epiteliali,del sistema reticolo-endoteliale(Kupffer), cellule stellate (cellule

ito) e le cellule dei dotti biliari. L'organulo pricipalmente presente all'interno dell'epatocita è il mitocondrio,ma

c'è anche molto reticolo endoteliale e lisosomi. Tutto ciò ci fa capire che l'epatocita è una cellula metabicamente

molto attiva,infatti le vie metaboliche della glicolisi e del ciclo di Krebs, della sintesi degli amminoacidi e dei

processi di fosforilazione ossidativa avvengono tutti all'interno dell'epatocita perché è particolarmente ricco di

mitocondri. Il fegato è irrorato da due diversi sistemi efferenti. Il primo sistema efferente è quello normale

dell'arteria epatica che porta il sangue ossigenato al fegato, perché questo organo chiaramente deve respirare,

deve ossigenarsi perché le sue cellule essendo metabolicamente attive consumano molto ossigeno,dunque molta

energia. Il secondo sistema efferente è il sistema venoso portale(vena portale),il quale convoglia al fegato non il

sangue ossigenato, ma il sangue venoso proveniente da milza e intestino(1500 ml/min) carico di tutte le sostanze

nutritive assorbite,le quali verranno metabolizzate e catabolizzate dal fegato. Dunque il sistema venoso portale,

trasporta al fegato il suo lavoro,ovvero il sangue ricco di sostanze che verranno o conservate, o eliminate o

detossificate. L'arteria epatica invece prende il sangue dall'aorta ricco di ossigeno ma con un apporto minore,

infatti ha un apporto ematico del 30%,invece il sistema della vena portale ha un apporto ematico totale del 70%.

Ultimo elemento della triade portale sono i canalicoli biliari,i quali rappresentano i sistemi di fuoriuscita per

quelle sostanze che il fegato ha ritenuto dannose e quindi ha eliminato. La bile raccolta nei canalicoli biliari,

viene poi convogliata in dotti più grandi sino al coledoco, e da questo all'intestino. In comunicazione con il

coledoco vi è il dotto cistico,il quale permette l'entrata e l'uscita della bile dalla colecisti. Un fegato che ha perso

completamente la sua anatomia è un fegato cirrotico. Il fegato cirrotico ha perso la sua componente strutturale

esagonale e si è invece arricchito di tessuto connettivo il quale porta alla peculiare caratteristica del lobulo

epatico strangolato (quando i noduli del fegato cirrotico hanno un diametro maggiore di 3mm si parla di cirrosi

macronodulare). Man mano che le cellule dell'infiammazione sono state richiamate da citochine ecc...hanno

sostituito quella che era la normale anatomia e istologia della cellula epatica, per dar così vita all'istologia

connettiva che non potrà mai assolvere le funzioni del fegato. Ritorniamo a parlare della funzionalità epatica.

Arriva il sangue attraverso la vena porta ricco di sostanze assorbite,va nell'epatocita dove avvengono

l'ossidazione, la glicolisi,la sintesi proteica e la detossificazione,e poi tutte queste sostanze vengono o immesse

direttamente nel sangue,oppure sono escrete tramite i dotti biliari. Ci sono diverse alterazioni epatiche a seconda

della funzione epatica che vanno a colpire. Un'epatite acuta virale danneggia l'epatocita in quanto tale,dunque si

ha danno epatocellulare principalmente. Invece un'alterazione che coinvolge i dotti biliari,come la cirrosi biliare

primitiva,non dà come segno biochimico l'alterazione epatocitaria, perché non è l'epatocita in quanto tale a

essere danneggiato,ma è il canalicolo biliare a essere danneggiato,e di conseguenza è la funzione dei dotti biliari

a essere compromessa,infatti ci sarà un'alterazione della secrezione biliare. Possiamo dividere i sintomi relativi

ad un'alterazione epatica in due grandi filoni,quello relativo al danno epatocellulare,e quelli relativi ai dotti

biliari. Se entrambi questi due tipi di danni non diventano cronici,permettono al fegato di rigenerarsi. Se il danno

diventa cronico e persistente,come quello derivato dall'alcolismo (epatopatia alcolica grave), il fegato perde la

capacità di rigenerarsi e va in cirrosi. Per l'analisi di laboratorio esiste un pannello di più marcatori epatici, e

nessuno di essi singolarmente ha la capacità di indagare su tutte le funzioni del fegato,ma quello che si riesce a

capire dall'esame è la presenza o assenza di un danno epatico,la localizzazione epatocitaria o ai canalicoli biliari

del danno, e l'espressione e progressione del danno. Quindi possiamo distinguere tre quadri clinici che sono:

ostruzione del tratto biliare,danno acuto epatocellulare,mallattia epatica cronica. È utile valutare più indici di

laboratorio per valutare la funzionalità epatica perché riusciamo a rilevare meglio patologie

epatobiliari,riusciamo a fare diagnosi differenziali e riusciamo a definire la gravità di una malattia epatica (acuta

o cronica). I marcatori sono divisi in base alla funzione che vanno ad indagare:se voglio indagare la funzione di

coniugazione del fegato uso il marcatore bilirubina,se voglio vedere se il fegato sta metabolizzando in maniera

ottimale le proteine plasmatiche uso l'albumina,se invece voglio capire se nel fegato è presente un danno

all'epatocita uso i marcatori di citolisi come le transaminasi,ed infine se voglio indagare su alterazioni del

sistema di trasporto biliare uso i marcatori di colastasi.

Marcatori biochimici per lo studio del fegato:

• Coniugazione

– Bilirubina totale e frazionata (coniugata e non coniugata)

• Citolisi

– Alanina Amminotrasferasi (ALT, GPT)

– Aspartato Amminotrasferasi (AST, GOT)

– Lattato Deidrogenasi (LDH)

• Colestasi

– Fosfatasi Alcalina (AP)

– (γ-GT)

γ-Glutamiltrasferasi

• Protidosintesi

– Albumina e altre sieroproteine

– Pseudocolinesterasi

– Tempo di Quick

A seconda del sospetto clinico derivante dall'analisi di routine di primo livello di questi marcatori,il medico può

indicare test specialistici come i marcatori virali,in caso di sospetta epatite virale,o indagini immunologiche,in

caso di sospetta cirrosi biliare primitiva. Parliamo della BILIRUBINA:la bilirubina è un prodotto del

catabolismo dell'eme,ed è una molecola lipofila poco solubile in acqua,veicolata nel plasma dall'albumina con

cui ha un legame ad alta affinità che ne impedisce l'escrezione urinaria (non presente nelle urine),però è presente

in alcuni liquidi corporei(liquido cefalo-rachidiamo,versamenti articolari,cisti,ecc..)in proporzione al loro

contenuto di albumina ed è assente nelle escrezioni quali le lacrime,la saliva e il succo pancreatico. Nel plasma

in condizioni normali la bilirubina è presente alla concentrazione di 0.4-1 mg/dl (7-17micromoli/litro). La

maggior parte della bilirubina proviene dagli eritrociti senescenti,i quali vengono distrutti nel sistema del reticolo

endoteliale e liberano emoglobina. Dunque la distruzione degli eritrociti senescenti libera l'emoglobina di cui la

globina viene riciclata mentre l'eme entra a far parte del ciclo della bilirubina. In questo ciclo l'eme,per azione

della eme ossigenasi diventa biliverdina e questa a sua volta,per opera della biliverdina riduttasi diventa

bilirubina. A questo punto la bilirubina ha due possibilità,o si lega all'albumina o subisce l'azione della

glucuroniltransferasi. Quella legata all'albumina sarà non coniugata(liposolubile),mentre quella che subirà

l'azione della glucuroniltransferasi sarà la bilirubina coniugata,la quale è idrosolubile ed escreta con la bile. E' il

forte legame all'albumina che impedisce alla bilirubina non coniugata di entrare nell'epatocita e subire il

processo di coniugazione. La reazione di coniugazione che avviene per quella bilirubina(coniugata),che non

essendo legata all'albumina,può entrare nell'epatocita,prevede la trasformazione della bilirubina in bilinogeni,i

quali entrano nel circolo entero-epatico e vengono trasformati in stercobilinogeni e urobilinogeni per poi essere

eliminati. A questo punto possiamo dire anche che la bilirubina legata all'albumina(non-coniugata)è pre-epatica

perché il legame con l'albumina ne previene l'ingresso nell'epatocita,mentre quella che entra nell'epatocita

(coniugata) la chiameremo bilirubina glucurinile proprio perché subisce l'azione della glucuroniltransferasi.

Quella più presente nell'organismo sarà comunque quella legata all'albumina. Riassumendo tutto il processo

possiamo dire che dalle cellule del reticolo endoteliale otteniamo l'emoglobina derivante dalla distruzione del

globuli rossi senescenti,questa poi verrà col suo ciclo trasformata in bilirubina. Quella che non si lega

all'albumina entra nel fegato,viene coniugata e inizia il circolo entero-epatico,quindi da un lato prenderà la via

degli stercobilinogeni nell'intestino e da un lato quella degli urobilinogeni. Dunque la coniugata è solubile e

passa nelle urine mentre la non coniugata(legata all'albumina) non è presente in forma libera nel plasma e

dunque non passa nelle urine. La cosa che però a noi ci interessa più di tutte per capire se il fegato sta bene e

dunque attua la coniugazione della bilirubina non è rilevare la bilirubina totale,ma frazionare questo valore totale

per capire la quantità di bilirubina coniugata(ha subito il metabolismo epatico) e la quantità di bilirubina non

coniugata (REAZIO