Farmacoterapia dell'insufficienza cardiaca o scompenso

FARMACI.

La diminuzione della gittata ha delle conseguenze:

• il seno carotideo sente che c'è ipotensione e parte la scarica simpatica.

• L'ipoperfusione renale fa partire il rilascio di angiotensina.

• All'attivazione simpatica possiamo ricondurre l'effetto dromotropo, inotropo e cronotropo positivi.

• Inoltre c'è un aumento del postcarico.

Sono tutti effetti compensatori che si instaurano sul muscolo cardiaco e che sono destinati a peggiorare la situazione. Se il precarico

è aumentato, posso usare diuretici e metto il pz a dieta iposodica. Se è aumentato il postcarico posso usare arteriolo-dilatatori.

Dall'angiotensina II parte un aumento del postcarico, ma parte anche il rimodellamento. Il rimodellamento è importante.

L'angiotensina II causa rimodellamento ed ecco che usiamo ACEi .

Immaginiamo che questo sia l'endotelio e questo sia un cardiomiocita. L'endotelio rilascia una proteina che si chiama neu-regulina

che è una pre-proteina. Si chiama neu-regulina perché il recettore per il fattore di crescita si abbrevia “-neu”. Sulla superficie del

cardiomiocita ci sono:

• recettore per il fattore di crescita epidermoidario 2

• recettore per il fattore di crescita epidermoidario 4

Quando la neu-regulina viene secreta ed elaborata, si lega all'RBB4 e ne favorisce la polimerizzazione con RBB2. Quando si forma

questo dimero, il dominio tirosin-chinasico dei recettori fosforila e parte una serie di reazioni a valle che aiuta il cardiomiocita a

sostenere prove dure, che siano di tipo emodinamico (ipertensione) o di tipo tossico (farmaci). Dall'attivazione RBB2-RBB4 partono

segnali trofici di sopravvivenza. Ammettiamo di avere uno stimolo emodinamico (ipertensione), quando la neu-regulina è ben espressa

o espressa a livelli crescenti, ho l'attivazione del dimero recettoriale. Il segnale di sopravvivenza che viene da quell'attivazione è

l'ipertrofia ventricolare sx reattiva all'ipertensione, di tipo concentrico, che è la meno grave che posso avere. Quando l'espressione

della neu-regulina diminuisce, l'ipertrofia da concentrica diventa eccentrica e allora ho un processo accelerato di rimodellamento e

insufficienza di pompa.

Oggi sono in corso sperimentazioni cliniche con farmaci che si basano sulla sintesi ricombinante di neuregolina1, proprio per evitare

l'insufficienza cardiaca che deriva dal rimodellamento cardiaco di tipo eccentrico. L'anigotensina II down regola la sintesi endoteliale

di neu-regulina e quindi mi previene questi fattori di crescita che farebbero reagire il cuore in modo eccentrico. Anche le catecolamine

fanno lo stesso. Se vado a guardare chi è più potente, vedo che l'anigotensina II è più potente della noradrenalina. Non diremo mai ad

un pz con insufficienza o ipertensione in insufficienza, che diamo β-bloccante per bloccare la neu-regulina, lo facciamo per ridurre la

pressione. Ma a valle sappiamo che ci sono meccanismi molecolari indipendenti dal controllo della pressione: rimuovere il tono

simpatico e angiotensinergico ci aiuta a tenere su fattori cardiaci trofici. Aiuta il cuore a sostenere meglio il carico che viene

dall'ipertensione.

AT1 e AT2 nel rimodellamento.

Dall'AT1 parte una ipertrofia dei cardiomiociti e della muscolatura liscia dei vasi e induzione di fibrosi vascolare miocardica.

Sono tute cose che vedo in un cuore rimodellante. Da AT2 posso vedere un blocco dell'azione proliferativa ma anche una

riparazione tissutale di tipo sostitutivo. Questo è importante anche nell'infarto. Se avessi a disposizione un sistema di imaging per

guardare l'espressione genica in tempo reale in un pz ricoverato in unità coronarica per infarto, nell'immediato post-infarto partono dei

segnali di espressione genica che finiscono con ipertrofia e deposizione di materiale interstiziale che va dal collagene alla tenascina.

C'è la necrosi e subito il rimodellamento. Meno rimodellamento c'è, meglio è. Quando vennero usati per la prima volta nel post-infarto

i pz morivano perché veniva data una dose ipotensiva e morivano per insufficienza circolatoria. Quando si è trovata la dose acuta, dare

un ACEi migliora la prognosi a distanza.

β-bloccanti selettivi.

Pindololo (β1=β2); acebutolo (β1>>β2).

Ho tanti motivi per usare un β-bloccante anche nel rimodellamento, per esempio le catecolamine mi buttano giù la neu-regulina e

accelerano il processo di scompenso.

Nebivololo.

È stato testato in larghissimi trials clinici nello scompensato.

Contrattilità → agenti inotropi.

Se ho una disfunzione di pompa aumento la contrazione. Ho una gradualità. A seconda della gravità farò dieta iposodica, diuretici,

inibitori dell'angiotensina, β-bloccanti. La digitale la sparo in là. La digitale prospetticamente non diminuisce la mortalità per

scompenso. La uso quando a fronte del controllo farmacologico di tutta questa situazione, la pompa non funziona. Intervengo allora

con un agente che dà una strizzata al cuore. La digitale è il capostipite.

Non funziona sui canali del calcio, ma sulla Na/K ATPasi. In condizioni fisiologiche la ATPasi tira dentro potassio e porta fuori sodio

contro gradiente e quindi necessita di ATP. Una volta che il sodio è uscito fuori, siccome appartiene alla famiglia dei figli di buona

donna, tenta di rientrare con lo scambiatore sodio/calcio. Se inibisco la ATPasi con la digitale mi aumenta il sodio dentro. Questo

sodio si scambia di più con il calcio che entra, cioè lo scambiatore sodio/calcio mi funziona al contrario. Le condizioni fisiologiche

fa entrare sodio e fa uscire calcio, se il sodio aumenta molto lavora al contrario: butta fuori sodio e fa entrare calcio.

Lo scambiatore che funziona in modo normale funziona a ortodox o forward. L'effetto finale è quello di fare entrare calcio. Se guardo

un cardiomiocita e vado a studiare l'accoppiamento eccitazione/contrazione vedo che quando parte il potenziale, vedo un transiente di

calcio intracellulare. Un attimo dopo vedo una contrazione. Se do digitale terapeutica vedo che il potenziale d'azione è lo stesso. Il

transiente di calcio è significativamente aumentato e la contrazione è significativamente aumentata. È chiaro che ho un accoppiamento

eccitazione-contrazione significativamente migliorata.

Effetti:

• inotropo positivo → è un agente inotropo positivo.

• bradicardia → ci va benissimo perché altrimenti sarebbe stato tachicardico. Probabilmente migliora l'azione del vago sul

nodo del seno. Il vago lavora anche sul NAV e avrò un allungamento no patologico della conduzione atrio-ventricolare

(cronotropo e dromotropo negativi).

• batmotropo positivo → tiene il cuore più vicino alla soglia di eccitabilità. Questo perché siccome tutto parte dalla inibizione

della ATPasi e c'è anche una riduzione del potassio, per cui la membrana quando le cose funzionano è vicina alla soglia di

depolarizzazione, ma qui è sulla soglia di depolarizzazione.

Con una dose giusta di digitale abbiamo forza di contrazione aumentata, adesso guardiamo lo stesso cardiomiocita esposto ad una dose

errata di digitale.

deformazione del potenziale d'azione,

La depolarizzazione è più a breve e vedo poi una parziale depolarizzazione. C'è un post potenziale depolarizzante perché sta sopra la

linea isoelettrica. Il transiente c'è ma cene sono due e il secondo fa riferimento al post-potenziale depolarizzante. L'aumento della

contrazione di calcio c'è, ma ce ne sono 2. Questa è la genesi delle extrasistoli da digitale. La causa è la ipokaliemia, la riduzione dei

livelli di potassio endocellulare. Porto l'eccitabilità vicina alla soglia e alla fine ci sto dentro.

Quando il potenziale di membrana della cellula cardiaca è troppo vicino alla soglia di depolarizzazione vediamo partire un nuovo

potenziale che si accompagna ad un nuovo ingresso di calcio, che si accompagna ad un nuovo battito.

Questo è il meccanismo alla base di quasi tutte le aritmie che si possono realizzare con la digitale. Quando abbiamo un livello ematico

di digitale che è troppo alto, o lasciamo che cronicamente un livello corretto di digitale non sia adeguatamente bilanciato dal

mantenimento di una buona potassiemia, abbiamo queste tendenze alle depolarizzazioni spontanee che possono dar luogo ad

extrasistoli atriali, ventricolari, ritmi periodici (bigeminismo) tutte riconducibili a questo meccanismo.

Il blocco AV ha una genesi diversa: la digitale promuove l'effetto del vago sulle strutture cardiache che sono sensibili al vago:

• sul NSA → cronotropo -;

• sul NAV → dromotropo -.

Immagino la situazione più grave, cioè un BAV completo e una serie di asistolie ventricolari. Ho il ventricolo ipereccitato che si muove

del tutto indipendentemente dal nodo del seno.

Le situazioni sono diverse a seconda che si abbia una intossicazione acuta o cronica:

1. cronica → prevalgono extrasistoli e blocchi

2. acuta o iperattiva → il quadro è quello del blocco AV.

Proprio perché c'è bisogno di esercitare cronicamente una inibizione della NA/K ATPasi.

Nella condizione cronica una entra in gioco la terza categoria di diuretici. I diuretici inducono una natriuresi, moderata, come nel

caso dei diuretici tiazidici, oppure un po' più intensa, come i diuretici d'ansa. Se abbiamo a che fare con una tossicità data da una

ipoconcentrazione di potassio, dobbiamo muoverci in direzione opposta. O somministriamo i sali di potassio per ottenere il giusto

equilibrio, oppure diamo un risparmiatore di potassio. La natriuresi non è minimamente paragonabile a quella dei diuretici d'ansa.

Questi diuretici sono: amiloride, spironolattone, triamterene.

Lo spironolattone ha una struttura simil-steroidea. I diuretici risparmiatori agiscono sul sito che media l'assorbimento di sodio e che

è sotto l'azione dell'aldosterone. Sono fondamentalmente dei farmaci anti-aldosterolo. Li ritroveremo usati sia nell'iperaldosteronismo

primario, sia in tutte le condizioni in cui si verifica un iperaldosteronismo secondario (epatopatie gravi e cirrosi) o in tutte le condizioni

di ipoperfusione renali. Il meccanismo d'azione però è diverso. Lo spironolattone blocca il recettore citoplasmatico delle cellule

tubulari che altrimenti verrebbe occupato dall'aldosterone. È un antagonismo basato sulla struttura simil-steroidea. Agisce

Can-renone

attraverso un metabolita che si chiama , che ha lunga vita. È quello che esercita l'effetto. Esiste un altro farmaco che si

canrenonato

chiama , che una volta ingerito si trasforma nel can-renone.

Il triamterene e l'amiloride, invece, agiscono con un meccanismo che è sganciat