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Farmacoterapia dell'insufficienza cardiaca o scompenso

Appunti di farmacologia: lezione frontale integrata con studio autonomo dal libro di testo di riferimento, dell’Harrison e con articoli di PUB MED.

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Esame di Farmacologia generale e farmacoterapia docente Prof. G. Minotti

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transiente di calcio è significativamente aumentato e la contrazione è significativamente aumentata. È chiaro che ho un accoppiamento

eccitazione-contrazione significativamente migliorata.

Effetti:

• inotropo positivo → è un agente inotropo positivo.

• bradicardia → ci va benissimo perché altrimenti sarebbe stato tachicardico. Probabilmente migliora l'azione del vago sul

nodo del seno. Il vago lavora anche sul NAV e avrò un allungamento no patologico della conduzione atrio-ventricolare

(cronotropo e dromotropo negativi).

• batmotropo positivo → tiene il cuore più vicino alla soglia di eccitabilità. Questo perché siccome tutto parte dalla inibizione

della ATPasi e c'è anche una riduzione del potassio, per cui la membrana quando le cose funzionano è vicina alla soglia di

depolarizzazione, ma qui è sulla soglia di depolarizzazione.

Con una dose giusta di digitale abbiamo forza di contrazione aumentata, adesso guardiamo lo stesso cardiomiocita esposto ad una dose

errata di digitale.

deformazione del potenziale d'azione,

La depolarizzazione è più a breve e vedo poi una parziale depolarizzazione. C'è un post potenziale depolarizzante perché sta sopra la

linea isoelettrica. Il transiente c'è ma cene sono due e il secondo fa riferimento al post-potenziale depolarizzante. L'aumento della

contrazione di calcio c'è, ma ce ne sono 2. Questa è la genesi delle extrasistoli da digitale. La causa è la ipokaliemia, la riduzione dei

livelli di potassio endocellulare. Porto l'eccitabilità vicina alla soglia e alla fine ci sto dentro.

Quando il potenziale di membrana della cellula cardiaca è troppo vicino alla soglia di depolarizzazione vediamo partire un nuovo

potenziale che si accompagna ad un nuovo ingresso di calcio, che si accompagna ad un nuovo battito.

Questo è il meccanismo alla base di quasi tutte le aritmie che si possono realizzare con la digitale. Quando abbiamo un livello ematico

di digitale che è troppo alto, o lasciamo che cronicamente un livello corretto di digitale non sia adeguatamente bilanciato dal

mantenimento di una buona potassiemia, abbiamo queste tendenze alle depolarizzazioni spontanee che possono dar luogo ad

extrasistoli atriali, ventricolari, ritmi periodici (bigeminismo) tutte riconducibili a questo meccanismo.

Il blocco AV ha una genesi diversa: la digitale promuove l'effetto del vago sulle strutture cardiache che sono sensibili al vago:

• sul NSA → cronotropo -;

• sul NAV → dromotropo -.

Immagino la situazione più grave, cioè un BAV completo e una serie di asistolie ventricolari. Ho il ventricolo ipereccitato che si muove

del tutto indipendentemente dal nodo del seno.

Le situazioni sono diverse a seconda che si abbia una intossicazione acuta o cronica:

1. cronica → prevalgono extrasistoli e blocchi

2. acuta o iperattiva → il quadro è quello del blocco AV.

Proprio perché c'è bisogno di esercitare cronicamente una inibizione della NA/K ATPasi.

Nella condizione cronica una entra in gioco la terza categoria di diuretici. I diuretici inducono una natriuresi, moderata, come nel

caso dei diuretici tiazidici, oppure un po' più intensa, come i diuretici d'ansa. Se abbiamo a che fare con una tossicità data da una

ipoconcentrazione di potassio, dobbiamo muoverci in direzione opposta. O somministriamo i sali di potassio per ottenere il giusto

equilibrio, oppure diamo un risparmiatore di potassio. La natriuresi non è minimamente paragonabile a quella dei diuretici d'ansa.

Questi diuretici sono: amiloride, spironolattone, triamterene.

Lo spironolattone ha una struttura simil-steroidea. I diuretici risparmiatori agiscono sul sito che media l'assorbimento di sodio e che

è sotto l'azione dell'aldosterone. Sono fondamentalmente dei farmaci anti-aldosterolo. Li ritroveremo usati sia nell'iperaldosteronismo

primario, sia in tutte le condizioni in cui si verifica un iperaldosteronismo secondario (epatopatie gravi e cirrosi) o in tutte le condizioni

di ipoperfusione renali. Il meccanismo d'azione però è diverso. Lo spironolattone blocca il recettore citoplasmatico delle cellule

tubulari che altrimenti verrebbe occupato dall'aldosterone. È un antagonismo basato sulla struttura simil-steroidea. Agisce

Can-renone

attraverso un metabolita che si chiama , che ha lunga vita. È quello che esercita l'effetto. Esiste un altro farmaco che si

canrenonato

chiama , che una volta ingerito si trasforma nel can-renone.

Il triamterene e l'amiloride, invece, agiscono con un meccanismo che è sganciato dal recettore dell'aldosterone, non hanno struttura

simi steroidea e vanno a bloccare direttamente la pompa che è sotto l'azione dell'aldosterone. È una inibizione diretta sul sito dove

avviene lo scambio del sodio mediato dall'aldosterone.

Il problema è che dobbiamo stare attenti a non ricadere nell'eccesso opposto: iperkaliemia, che succede se abbiamo una nefropatia

cronica. Lo spironolattone inoltre può causare nell'uomo ginecomastia e nella donna effetti virilizzanti, sotto forma di irsutismo e

alterazioni del ciclo mestruale.

Altri effetti della digitale.

Quelli che abbiamo visto finora sono riconducibili all'inibizione della Na/K ATPasi, alla perdita di calcio o ad una depolarizzazione.

Ci sono poi alti effetti che fanno capo ad una struttura simi steroidea: uomo → ginecomastia, nausea, vomito, xantopsia (visione

giallastra). 0,5-1ng/l

L'indice terapeutico della digitale non è il migliore del mondo. Per avere un effetto terapeutico dobbiamo stare tra gli , ma

dai 2ng in su già scattano gli effetti collaterali. È un range stretto. La digitale è il classico farmaco misurato periodicamente nel plasma

del pz. Ogni volta che abbiamo un sospetto è opportuno fare una verifica dei livelli plasmatici.

Nello scompenso si mettono in moto tanti meccanismi, c'è una storia di malattia cardiaca preesistente: ischemia cronica, ipertrofia,

ipertensione, perdita di massa muscolare. La digitale non è il primo farmaco che uso. Quasi sicuramente il farmaco che prende digitale

prende altri farmaci e dobbiamo stare attenti alle interazioni.

Gli ACEi, diminuendo in qualche misura la filtrazione glomerulare e il flusso renale, in genere possono portare ad un aumento dei

livelli di digitale, un motivo in più per dosarli. D'altra parte l'ACEi, avendo un'azione antialdosteronica, in parte ci protegge dalle

aritmie perché previene la perdita di potassio. Ecco perché con un ACEi non si usano i risparmiatori di potassio.

Sovradosaggio di digitale.

1. Sospendere il farmaco.

2. Diminuire la scarica simpatica → se abbiamo focolai ectopici importanti, una scarica simpatica può peggiorare le cose.

Ammesso che quel pz non prenda anche dei β-bloccanti. La posizione eretta e la deambulazione sono stimoli per il simpatico,

per cui allettiamo il pz.

3. Curare tutti i disturbi elettrolitici → guardiamo il Mg, il Ca.

La terapia cardiaca cronica suggerisce un controllo degli elettroliti. Possiamo avere un eccesso di scrupolo, ma poi ci proteggiamo da

una svista che è quella di lasciare a sé stesso un pz con gravi disturbi elettrolitici. Se il pz è tachiaritmico (flutter, fibrillazione) si usano

degli antiaritmici, cioè farmaci che agiscono sul potenziale d'azione bloccando i canali del sodio. La digitale a rigor di logica non agisce

sulla partenza del potenziale d'azione, la digitale fa venire fuori potenziali d'azione post-depolarizzanti. In caso di bradiaritmie bisogna

procedere ad una stimolazione ventricolare assistita. Il pz sennò corre il rischio di andare in arresto. Se è una condizione iperacuta a

pericolo di morte, e la struttura li ha a disposizione, posso usare degli anticorpi anti-digitale. L'unico modo è quello di bloccare il

farmaco che è in circolo. Si può usare una resina a scambio ionico che è la colestiramina.

La digitale è un farmaco da cui si può chiedere solo un effetto: inotropo positivo; ma ha anche diversi effetti collaterali, come l'effetto

batmotropo positivo. In pz di una certa età e con scompenso cardiaco di classe NYHA II la digitale si usa per gestire meglio una

fibrillazione atriale coesistente in quel paziente. Andiamo a sfruttare l'effetto dromotropo negativo e creando “un imbuto” tra

l'atrio fibrillante e i ventricoli, diminuiamo la frequenza della risposta ventricolare. Se è un fibrillante atriale, oltre ad aver perso

il ritmo sinusale, ha 100-110 complessi ventricolari al minuto, riducendo la trasmissione AV con la digitale, possiamo scendere a 100-

90. Chiediamo alla digitale di trasformare una fibrillazione atriale in una fibrillazione atriale a media risposta ventricolare. Certamente

non cardio vertiamo. Non ce la farà mai, anzi accende qualche focolaio ectopico in più. Però riduciamo il numero di impulsi che

passano dall'atrio fibrillante al ventricolo e miglioriamo la GC.

Altri farmaci inotropi positivi.

Posso usare un simpaticomimetico. In una insufficienza cardiaca cronica, un pz già tachicardico gli vado a mettere un agonista

simpatico faccio danno. Se con la digitale riesco a mantenere un certo equilibrio, con un simpaticomimetico metto sotto sforzo tutto

quanto.

La dobutamina è un β-1 agonista. Si può usare nell'ecostress che misura la riserva contrattile. In condizioni basali l'ecocardiografia ci

dà una misura della FE ventricolare a riposo e ci possono essere pz che hanno una buona frazione di eiezione, o cmq vicina a quel 50%,

successivamente sotto l'azione della dobutamina i pz salgono a dimostrazione che in condizione di sforzo hanno ancora da giocarsi

un'alta FE e altri pz che non si muovono o si muovono pochissimo, a significare che quello è il massimo che possono dare. La

dobutamina essendo inotropa, cronotropa e dromotropa positiva in un pz che ha una cardiomiopatia ischemica, che ha avuto infarto,

corro il rischio di precipitare una condizione di ischemia. Sto aumentano di lavoro cardiaco che richiede un maggiore apporto di

ossigeno. Se il pz si trovava già in una condizione borderline, rischio di mandarlo in ischemia. Posso usarla quando ho bisogno di uno

stimolo inotropo a breve termine, in un pz con funzione cardiaca depressa, per esempio interventi, o una grave forma di cardiopatia

acquisita, in cui perde acutamente la capacità contrattile. Essendo questa una tempesta simpatica facciamo precipitare un evento

ischemico.

Agonisti inotropi positivi che agiscono con un meccanismo particolare.

Bipiridine (inamirone, mirinone). sono inibitori delle fosfodiesterasi di tipo III. Al livello cardiaco arriva lo stimolo simpatico, va

sui recettori β1, β2, poi attraverso le proteine G abbiamo la conversione di ATP in cAMP. Questo al livello cardiaco è il messaggero

dell'attività simpatica. Dai livelli di cAMP deriva l'efficienza contrattile. La fosfodiesterasi 3 trasforma il cAMP il AMP che non è il

mediatore. Questi farmaci, andando ad inibire la fosfodiesterasi cardio specifica di tipo III faciliteranno la contrazione. Rispetto alla

dobutamina, hanno un vantaggio: diminuiscono anche le RVP. Il cuore si contrae di più contro un post carico diminuito. Fa uno sforzo

minore. Questo perché la fosfodiesterasi di tipo III è espressa anche nel muscolo liscio e qui le cose cambiano. Nel muscolo liscio entra

calcio, il calcio fa uscire ulteriore calcio dal Reticolo, il complesso con la calmodulina attiva la miosina e questo è un evento favorevole

alla contrazione. Al livello di RVP, il cAMP ha un effetto diverso: inibisce la catena leggera della miosina fosforilata. Se ho una

fosfodiesterasi che trasforma il cAMP in AMP ho un'accentuazione dell'evento contrattile mediato dalla catena leggera fosforilata. Se

blocco la fosfodiesterasi, ho un aumento del cAMP, un’accentuazione dell'effetto inibitorio e quindi vasodilatazione.

Inamrinone e mirinone non si usano spesso, perché il loro uso è complicato da una tossicità ematologica e aritmie.

Approccio al pz scompensato.

1. ridurre il lavoro cardiaco

2. controllo delle abitudini,

3. riduzione di sodio,

4. restrizione di liquidi,

5. diuretici,

6. ACEi,

7. digitale,

8. β-bloccanti,


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4 mesi fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Gabriel_strife di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e farmacoterapia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Campus biomedico - Unicampus o del prof Minotti Giorgio.

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