Farmacologia - Scompenso Cardiaco e farmaci usati nel trattamento - Preparazioni farmacologiche e gestione dei dispositivi medici

Effetti farmacodinamici degli ACE inibitori

Effetti ormonali

Effetti emodinamici

Caratteristiche farmacocinetiche di alcuni ACE inibitori

Quasi tutti gli ACE-I sono profarmaci

Principali indicazioni d'uso degli ACE inibitori:

• Malattie cardiovascolari
• Ipertensione arteriosa

Caratteristiche dell'attività antipertensiva degli ACE-I:

• Media intensità di azione
• Inizio lento e graduale
• Effetti a medio e lungo termine
• Influenzata dai livelli plasmatici di renina

Altre indicazioni d'uso degli ACE inibitori:

• Nefropatia diabetica e ipertensiva (Microalbuminuria)
• Scompenso cardiaco
• Post-infarto
• Insufficienza cardiaca congestizia

L'ipertrofia ventricolare sinistra rappresenta un iniziale processo adattativo alla aumentata pressione sistemica e al conseguente incrementato lavoro cardiaco. Tuttavia nel tempo questo processo evolve verso una progressiva riduzione della performance contrattile del miocardio e della complessiva funzione cardiaca. Presupposti

razionali→ L'angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi di rimodellamento patologico ACE-I e Ipertrofia ventricolare sinistra → Il trattamento con ACE-I migliora l'ipertrofia ventricolare sinistra agendo:

• Sulla riduzione di carico (vasodilatazione periferica)
• L'inibizione della Ang II cardiaca implicata nella neoformazione del collagene

Posologia 185

Effetti indesiderati degli ACE-inibitori→

• Ipotensione Maggiore nei soggetti con attività reninica plasmatica elevata e con le molecole direttamente attive (Effetto prima-dose con Lisinopril).
• Tosse secca e stizzosa Presente in oltre il 50% dei casi; può indurre alla sospensione
• Iperkaliemia
• Edema angioneurotico Raro ma grave, preceduto da sensazione di macroglossia
• Insufficienza renale acuta In pz con stenosi bilaterale delle aa renali

Altri effetti

• Rash cutanei
• Disgeusia/ageusia
• Proteinuria

NeutropeniaControindicazioni→ Non utilizzabili nel trattamento della ipertensione in gravidanza per gli effetti mitogenici dell’angiotensinaII con possibili eventi teratogeni in seguito al loro utilizzo.

→ Non utilizzabili nel trattamento dell’ipertensione secondaria a stenosi bilaterale dell’arteria renale perrischio di ischemia renale e insufficienza renale acuta.

Antagonisti del recettore AT1 dell’angiotensina II (ARBs)

• Vasocostrizione Vasodilatazione
• Rilascio aldosterone Effetti antiproliferativi
• Stress ossidativo Apoptosi
• Rilascio di vasopressina Antidiuresi/antinatriuresi
• Attivazione simpatica Produzione bradikinina
• Inibizione rilascio renina Rilascio NO
• Riassorbimento renale Na e H O2
• Proliferazione cellulare

→ Agiscono come antagonisti competitivi e selettivi dei recettori AT-1

→ La loro marcata affinità al recettore li fa definire antagonisti

insormontabili (Lunga durata d'azione)

Antagonisti del recettore AT1 dell'angiotensina II (Sartani)

• Losartan
• Valsartan
• Irbesartan
• Eprosartan
• Candesartan Cilexetil
• Olmesartan Medoxomil

Presupposti razionali:

• Riduzione degli effetti indesiderati derivanti dal blocco della attività dell'enzima ACE.
• Effetto diretto sul recettore per l'Ang II indipendentemente dalle vie metaboliche coinvolte nella produzione del ligando.
• Selettività per il sottotipo recettoriale AT1, con mantenimento degli effetti dell'Ang II mediati dal recettore AT2 (AT(1-7)- AT4?)

Caratteristiche farmacocinetiche di alcuni sartani

• Tutti dotati di lunga durata d'azione in relazione al tipo di interazione recettoriale.
• Alcuni danno luogo a metaboliti attivi a maggiore emivita
• Tutti eliminati per via epatica (biliare) in quote significative
• Circa il 15% di una dose di Losartan è trasformato nel metabolita attivo

a maggiore emivita a livello epatico→ Il Candesartan Cilexetil è trasformato a candesartan nel tratto intestinale

Principali indicazioni d’uso dei sartani→ Le indicazioni d’uso sono sovrapponibili a quelle degli ACE-Inibitori.

• Malattie cardiovascolari
• Ipertensione arteriosa
• Scompenso cardiaco
• Post-infarto
• Nefropatia diabetica e ipertensiva (Microalbuminuria)

Un vantaggio aggiuntivo per gli ARBS rispetto agli ACE-I potrebbe derivare dalla loro migliore tollerabilitàe dalla ridotta incidenza di effetti indesiderati.

Tra gli ARBs il LOSARTAN sembra dotato anche della capacità di modulare il recettore della bradichinina.

Incidenza di tosse stizzosa→ Come prevedibile in relazione al diverso meccanismo d’azione, la tosse stizzosa non è una reazioneindesiderata del trattamento con ARBs.

Ciò conferma che questo effetto da parte degli ACE-I è la conseguenza

dell'accumulo di BK a livello bronchiale per effetto del blocco sull'enzima destinato alla sua degradazione.

Studio clinico in pazienti ipertesi con storia di tosse da ACE-inibitori

Antialdosteronici→ Sono raccomandati in aggiunta ad ace-i, beta-bloccanti e diuretici:

• Nello scompenso cardiaco avanzato (Classe III-IV) per ridurre mortalità e morbidità (Classe di raccomandazione I, livello di evidenza B)
• Nel post-infarto in pazienti con disfunzione sistolica ventricolare e scompenso cardiaco o diabete (Classe di raccomandazione I, livello di evidenza B)

Antialdosteronici - Effetti collaterali

• Iperpotassiemia
• Insufficienza renale
• Ginecomastia→ N.B. Controllare potassiemia e creatininemia:

A 1 e 4 settimane dall'inizio della terapia

A 1 e 4 settimane dall'aumento della dose

A 1, 2, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenimento

Ogni 6 mesi successivamente

Le basi anatomiche del sistema nervoso autonomo

La reazione di

lotta e fuga→ Quello che succede ad un animale che deve combattere per la sopravvivenza

1. Aumento dell’ossigenazione dei muscoli
   • Aumento gettata cardiaca (Frequenza e forza di contrazione, p.a.)
   • Aumento pervietà bronchi (Broncodilatazione, inibizione secrezioni)
   • Vasodilatazione nel territorio muscolare
2. Aumento della forza di contrazione
3. Aumento dell’apporto di substrati energetici (glicogenolisi, lipolisi)
4. Riduzione perdite di sangue da ferite: vasocostrizione cutanea
5. Aumento aggressività e reattività→
6. Midirasi Combattimenti notturni e visione da lontano
7. Piloerezione

Il sistema ortosimpatico→ Il sistema ortosimpatico è parte di un sistema neuroendocrino dedicato alle risposte allo stress.

Il sistema nervoso (orto)-simpatico è costituito da neuroni che liberano catecolamine.

Le principali catecolamine a funzione di neurotrasmettitore sono:

• Adrenalina (epinefrina)
• Noradrenalina

• Norepinefrina
• Dopamina

Effetti sfavorevoli dell'iperattivazione simpatica

• Cardiotossicità (Apoptosi, necrosi)
• Ipertrofia e fibrosi miocardica (Rimodellamento ventricolare)
• Tachicardia (Ischemia miocardica, riduzione del tempo di riempimento ventricolare)
• Aumento di PA per vasocostrizione periferica
• Induzione tachiaritmie
• Attivazione RAAS

Noradrenalina e recettori adrenergici

Sulla base degli effetti che si ottengono un farmaco può essere definito agonista o antagonista.

Agonista: Farmaco che mima l'azione del neurotrasmettitore.

Antagonista: Farmaco che produce un effetto opposto a quello del neurotrasmettitore.

Antagonista recettoriale: Farmaco che si lega allo stesso recettore del neurotrasmettitore ma non produce l'effetto.

Antagonista funzionale: Farmaco che contrasta l'azione del neurotrasmettitore agendo su recettori differenti.

Anti-adrenergici ad azione periferica

Bloccanti dei recettori alfa-adrenergici→ Determinano vasodilatazione arteriolare sia nei vasi di resistenza che in quelli di capacitanza.→ Ciò comporta diminuzione delle resistenze periferiche e riduzione pressoria sistemica, ma ancheriduzione del ritorno venoso con conseguente aumento di tachicardia (riflessa), aumento della gittata eritenzione idrica. 1→ L’azione di blocco dei recettori antagonizza inoltre la contrazione del trigono e degli sfinteri.→ Ipotensione ortostatica (reazioni sincopali per effetto prima-dose), vertigini, cefalea tra gli effettiindesiderati. → A prevalente attività 1-antagonista• →Prazosina Emivita breve (2-3 ore); metabolismo epatico; eliminazione renale• →Terazosina Emivita 12 ore; durata d’azione di 18 ore; metabolismo epatico; eliminazione renale• →Doxazosina Emivita 20 ore; durata d’azione di 36 ore; metabolismo epatico; eliminazionerenale→ Impieghi

terapeutici:

• Ipertensione (in associazione con diuretici o beta-bloccanti)
• Ipertrofia prostatica benigna (Tamsulosina associata a Finasteride, inibitore della 5 - reduttasi) per ridurre il volume prostatico
• Vasospasmo in pz con sindrome di Raynaud → Bloccanti dei recettori Beta adrenergici

Caratterizzati da elevata affinità per i recettori β-adrenergici, i β-bloccanti agiscono come antagonisti competitivi o agonisti recettoriali parziali.

Il profilo farmacologico-terapeutico dei β-bloccanti è fondamentalmente caratterizzato dalla proprietà di antagonizzare le risposte mediate dai recettori β-adrenergici indotte sia dalla attivazione del sistema simpatico endogeno che dalla somministrazione esogena di farmaci simpatico-mimetici.

Mappatura dei principali recettori - Adrenergici e delle relative funzioni fisiologiche

Gli effetti dei β-Bloccanti sono dovuti al blocco delle influenze adrenergiche sui vari organi.