Farmacologia - Farmaci antinfiammatori ed analgesici - Preparazioni farmacologiche e gestione dei dispositivi medici

8 - Farmaci antinfiammatori ed analgesici

Infiammazione

L’infiammazione è una complessa reazione a scopo difensivo, che favorisce l’intervento di componenti del

sistema immunitario nelle sedi in cui si verifica un danno tissutale.

Serve a:

• Distruggere o confinare l'agente lesivo

• Produrre una riparazione del danno

• Ricostruire il tessuto danneggiato

Tipi di stimoli lesivi

→ Esogeni:

• →

Biologici Viventi: microrganismi; Non viventi: tossine

• →

Chimici Acidi, alcali, silice, asbesto

• →

Fisici Radiazioni, temperature estreme, traumi, corpi estranei

→ Endogeni:

• Disordini metabolici

• Alterazioni immunitarie

Processo infiammatorio

→ Cornelio Celso descrisse i sintomi dell’infiammazione.

→

 Calor Calore - aumento della temperatura in seguito all'ipertermia e ad un aumento del

metabolismo cellulare

→

 Rubor Rossore: arrossamento dovuto all'aumento di sangue nell'area

→

 Tumor Gonfiore dovuto all'edema

→

 Dolor Dolore per alterazioni biochimiche locali

 Un quinto segno fu aggiunto più tardi da Rudolf Virchow, medico tedesco (1821-1902), ed è la Functio

→

lesa Perdita di funzione: Inibizione della funzionalità dell'area colpita (specie se si tratta di

un'articolazione), a causa del dolore e degli squilibri indotti dai meccanismi facilitatori

dell'infiammazione (es. edema) sull'integrità delle strutture infiammate.

I componenti della risposta infiammatoria

Reazione Infiammatoria

1. Innata non specifica (immunità innata), attivata in modo automatico dall’infezione o da una

lesione, caratterizzata da una serie di eventi molecolari e cellulari non specifici verso un determinato

patogeno

2. Specifica (immunità adattativa o acquisita) che mostra specificità e “memoria” 99

→ La risposta immunitaria innata viene immediatamente attivata dall’infezione, iniziando la risposta

dell’ospite all’organismo infettante e liberando segnali che innescano la risposta immunitaria adattiva.

→ L’obiettivo è l’eliminazione della causa iniziale di danno cellulare e la guarigione, ma l’infiammazione è un

fenomeno che, se non adeguatamente controllato, può essere potenzialmente dannoso.

→ L’artrite reumatoide, l’aterosclerosi e la fibrosi polmonare sono esempi di malattie la cui patogenesi è

riconducibile ad un processo infiammatorio.

Mediatori chimici dell’infiammazione

→ Le alterazioni cellulari e tessutali che si manifestano nel corso di un processo infiammatorio sono causate

dall’ azione di svariate sostanze di origine cellulare o plasmatica (mediatori).

→ Sono molecole distribuite nei vari tessuti in forma inattiva (come precursori o sequestrati nelle cellule).

→ In seguito ad uno stimolo infiammatorio vengono “attivati” o “rilasciati”, ed esplicano la loro azione

mediata da diversi recettori.

• →

Mediatori di origine cellulare Istamina, EDRF (Endotheline-derived relaxing factor), serotonina,

citochine, enzimi lisosomiali, eicosanoidi

• →

Mediatori di origine plasmatica Fattori di complemento, enzimi della coagulazione, chinine; sono

componenti proteici sintetizzati altrove (fegato)

Mediatori dell’infiammazione - Istamina

• Amina basica che deriva dalla istidina per azione dell’istidina decarbossilasi.

• Si accumula nei mastociti e basofili che la rilasciano in seguito ad interazione con fattori del

complemento (C3a e C5a) o quando antigeni interagiscono con le IgE fissate sulla cellula.

• Agisce sui recettori H1, H2, H3.

Azioni:

• Contrae la muscolatura liscia extravasale (H1)

• Vasodilatazione (H1)

• Stimola secrezione gastrica (H2)

• Stimolazione cardiaca (H2)

• Inibizione rilascio neurotrasmettitori (H3 presinapitici)

Ruoli fisiopatologici:

• Stimola la secrezione gastrica (ridotta mediante antagonisti H2);

• Media le reazioni di ipersensibilità come l’orticaria (trattata con antagonisti H1) 100

Mediatori dell’infiammazione - Ecosanoidi

→ Derivati dall’acido arachidonico presente nei fosfolipidi di membrana come estere in posizione 2.

→ L’acido arachidonico può essere liberato direttamente dai fosfolipidi mediante la fosfolipasi A2 (PLA2)

oppure mediante la PLC e poi la diacilglicerolo lipasi.

→ I principali eicosanoidi sono:

• Protaglandine e trombossani (prostanoidi), prodotti dalla cicloossigenasi 1 e 2 (COX-1 e COX-2)

• Leucotrieni, prodotti dalla lipossigenasi

Azioni dei prostanoidi

→ Prostaglandine - Prostaciclina - Trombossani

• TxA e la PGF2 alfa mediano la contrazione mentre

Muscolatura liscia vascolare-bronchiale PGI2 e PGE2 mediano il rilasciamento (dilatazione).

• TxA, prodotto dalle piastrine stesse, media un’azione pro-aggregante.

Piastrine La PGI2, prodotta a livello endoteliale, ha azione antiaggregante.

• PG, soprattutto PGE2, danno inibizione della secrezione acida e

Secrezione promozione della produzione di muco citoprotettivo a livello gastrico.

• Tutte le Prostaglandine mediano contrazione (alcune della ML

Muscolatura liscia intestinale longitudinale, altre della ML circolare) causando crampi

addominali.

• Sistema riproduttivo TxA2 e la PGF2 alfa inducono la contrazione uterina. Inoltre le PG sono

legate alle fertilità maschile poiché si trovano in alte concentrazioni

nel liquido seminale mentre nella femminile regolano l’ovulazione.

• PG promuovono il drenaggio di umor acqueo con conseguente diminuzione

Occhio della pressione intraoculare.

• Rene PG regolano il flusso ematico renale: per es. una dieta povera di Na+ attiva le COX2

che produce aumento di PG e quindi aumento flusso ematico. PGE2, vasodilatatoria,

regola l’escrezione dei Sali e dell’acqua e la produzione della renina.

• PG deputate al controllo della T corporea; l’aumento di PG induce febbre. A

SNC livello del midollo spinale aumentano la sensibilità delle fibre nocicettive,

quindi incrementano la percezione del dolore (PGI2, PGE2). 101

Mediatori dell’infiammazione - Bradichinina

→ La BK è un nonapeptide derivato dal chininogeno (globulina plasmatici) per azione della callicreina.

→ Azioni:

• Vasodilatazione (endotelio dipendente)

• Aumento permeabilità vascolare

• Stimolazione terminazione nervose

• Contrazione muscolatura liscia intestinale e uterina.

→ Citochine non agente specifiche:

• Peptidi rilasciati nel corso delle reazioni infiammatorie.

• Regolano l’azione della componente cellulare delle reazioni immunoinfiammatorie.

• Appartengono alla superfamiglia delle citochine interferoni, interleuchine, chemochine, fattore di

necrosi tumorale

Esiti dell’infiammazione acuta

→ Dipendono dall’entità e durata dello stimolo flogistico, dalla sede della flogosi e dalla risposta dell’ospite:

• Completa risoluzione

• Formazione di un ascesso

• Cicatrice, con sostituzione del tessuto danneggiato con tessuto fibroso

• Progressione verso una flogosi cronica

Infiammazione cronica

→ Infiammazione di durata prolungata

→ Esito di una infiammazione acuta

→ Conseguenza di ripetuti attacchi di flogosi acuta

→ Inizio insidioso:

• Infezione intracellulare persistente: risposta immunitaria in assenza di flogosi acuta

• Prolungata esposizione a sostanze potenzialmente tossiche esogene o endogene

• Reazioni immunitarie, specie verso i tessuti dell’organismo (autoimmunità)

→ Si tratta di un'infiammazione di lunga durata, nella quale coesistono distruzione di tessuto e tentativi di

riparazione. Si instaura quando lo stimolo lesivo persiste.

→ Ad esempio:

- Infezioni persistenti (micobatteri, ad es. tubercolosi, lebbra)

- Esposizione prolungata ad agenti esogeni inerti (ad es. silicosi). Gli enzimi dei neutrofili non hanno

la possibilità di distruggerli. Il materiale rimane come un irritante cronico all'interno dei tessuti.

- Materiali endogeni collocati in sede impropria o depositati in grande quantità, come i cristalli di

acido urico (ad es. gotta)

- Fattori ancora ignoti (ad es. sarcoidosi)

- Autoimmunità (ad es. artrite reumatoide)

- Stile di vita (errori alimentari, elevati e prolungati livelli di cortisolo, ormone dello stress, nel circolo

sanguigno)

→ L’infiammazione cronica (the secret killer) può portare, nel tempo, ad un vero e proprio esaurimento del

sistema immunitario, o a predisporre il terreno per malattie autoimmuni.

Processo infiammatorio 102

→ L'infiammazione è sicuramente un meccanismo di difesa del nostro organismo. Tuttavia, il processo

infiammatorio provoca danni ai tessuti e dolore.

→ Il dolore è legato alla presenza del fenomeno infiammatorio a carico di varie strutture (cute, articolazioni,

ossa, tendini, muscoli, visceri) ed alla conseguente attivazione dei nocicettori periferici.

→ I farmaci antinfiammatori sono definiti sintomatici: non hanno veri e propri effetti terapeutici, ma,

limitando l'infiammazione, favoriscono il recupero.

• →

Cortisonici Solo antinfiammatori

• →

FANS Antinfiammatori ed analgesici

• →

Paracetamolo Debolmente antinfiammatorio; analgesico; antipiretico

• →

Oppioidi Analgesici

Farmaci antinfiammatori (ed analgesici)

Agiscono inibendo la sintesi di importanti mediatori chimici dell’infiammazione, quali le prostaglandine.

L’inibizione può avvenire a livello degli enzimi fosfolipasi (blocco del rilascio di acido arachidonico in seguito

a lesione delle membrane cellulari), oppure ciclo-ossigenasi (blocco della conversione di acido arachidonico

in prostaglandine). → Con il simbolo X sono

stati indicati i bersagli

molecolari dell'azione di

alcuni farmaci

antinfiammatori.

→ COX= Cyclo-oxygenase

a

1 generazione dei FANS: I salicilati

→ Aspirina (o acido acetilsalicilico)

→ Erodoto (V sec a.C.) narrava che esisteva un popolo stranamente più resistente di altri alle comuni

malattie; tale popolo usava mangiare le foglie di salice.

→ Ippocrate, considerato il padre della medicina, descrisse nel V secolo a.C. una polvere amara estratta

dalla corteccia del salice che era utile per alleviare il dolore ed abbassare la febbre.

Un rimedio simile è citato anche dai sumeri, dagli antichi egiziani e dagli assiri.

→ La sostanza attiva dell'estratto di corteccia del salice bianco (Salix alba), chiamato salicina, fu isolato in

cristalli nel 1828 da Henry Leroux, un farmacista francese, e da Raffaele Piria, un chimico italiano. La salicina

è abbastanza acida quando viene sciolta in acqua (una sua soluzione satura ha pH 2,4), per questo venne

ribattezzata acido salicilico.

→ Il composto fu isolato anche dai fiori di olmaria (Spiraea ulmaria) da alcuni ricercatori tedeschi nel 1839.

→ Nel 1897 Felix Hoffmann, dopo l'idea del suo superiore Arthur Eichengrün, chimici impiegati presso la

Bayer, derivatizzò il gruppo ossidrile (-OH) dell'acido salicilico con un gruppo acetile, formando l'acido acetil-

salicilico. Tale composto presentava gli stessi effetti terapeutici dell'acido salicilico, ma con minori effetti

103

collaterali. Nacque così il primo farmaco sintetico - una molecola nuova, non una copia di una molecola già

esistente in natura - e la moderna industria farmaceutica

→ Il nome "aspirina" fu brevettato dalla Bayer nel 1899, componendo il prefisso "a-" (per il gruppo acetile)

con "-spir-" (dal fiore Spiraea, da cui si ricava l'acido spireico, ovvero l’acido salicilico) e col suffisso "-ina"

(generalmente usato per i farmaci all'epoca).

→ Già nel 1917, prima ancora che il brevetto scadesse, la Bayer non riuscì ad impedire che il nome e la

formula del farmaco fossero impiegati da altri. Sul mercato apparvero quindi "Aspirine" prodotte da

numerose diverse case farmaceutiche finché nel 1921 una sentenza della corte federale degli Stati Uniti fece

di "aspirina" un nome generico non più soggetto a brevetto. In altre nazioni, tra cui l‘Italia ed il Canada, il

nome "Aspirina" è invece ancora un marchio registrato.

→ Il meccanismo di azione dell'aspirina fu conosciuto in dettaglio solamente nel 1970. Come già detto, in

una ricerca che gli valse il premio Nobel, il londinese John Vane dimostrò che l'aspirina nell'organismo

umano blocca la produzione delle prostaglandine. Questo avviene perché l'enzima ciclo-ossigenasi

(coinvolto nella loro sintesi) viene inibito irreversibilmente dall’aspirina, mediante acetilazione.

Rappresentazione schematica del meccanismo d’azione dei FANS

Via delle Cicloossigenasi (COX)

→ Sono un ampio gruppo di farmaci, chimicamente differenti tra di loro, che hanno come meccanismo

d’azione comune l’inibizione dell’enzima COX (COX-1 e COX-2) e quindi della sintesi delle prostaglandine.

COX2: Inducibile

COX1: Costitutiva → Attivata in processi di tipo

→ Deputata alla sintesi fisiologica di infiammatorio

Prostaglandine • Produce prostanoidi che mediano

• Produce prostanoidi che mediano le infiammazione, dolore ed aumento

funzioni omeostatiche. della temperatura corporea.

• Localizzata principalmente in mucosa • Localizzata principalmente nei siti di

gastrica, reni e piastrine. infiammazione.

• Regola aggregazione piastrinica, • È espressa in maniera costitutiva anche

filtrazione glomerulare, protezione in tessuti come cervello, rene e

mucosa gastrica, omeostasi vascolare. apparato cardio-vascolare (endotelio) 104

→ Il farmaco capostipite è l’acido acetilsalicilico (aspirina).

→ Le due isoforme differiscono per l’amminoacido 523 presente nel sito catalitico

COX-2 Hypothesis (1990s)

Meccanismo d’azione dei FANS

→

Meccanismo di Azione Inibizione della ciclo-ossigenasi (COX)

1. COX converte l’Acido Arachidonico negli endoperossidi ciclici.

2. Questi ultimi sono gli immediati pr