Farmacologia, prof Costa

o Effetto di primo passaggio epatico: l’intestino tenue è servito dal sistema portale-epatico. Il farmaco

arriva quindi subito al fegato e qui viene biotrasformato prima ancora di raggiungere la circolazione

sistemica. Una certa quantità di farmaco viene dunque persa. Si studia dunque una dose di farmaco

idonea a bypassare questa fase. Questo è un fattore che fa variare la Cmax della via orale tra i diversi

pazienti. Questo effetto può essere sfruttato positivamente se si somministra un pro-farmaco. Nel

fegato il pro-farmaco viene bioattivato. Questa forma è usata se il farmaco in sé non è efficacemente

assorbito.

o Glicoproteina P: a livello delle cellule epiteliali intestinali è

presente questa glicoproteina. Essa estrude i suoi substrati

utilizzando ATP. È molto aspecifica e dunque è possibile che il

farmaco venga estruso nel lume intestinale. Questa

glicoproteina è antagonista del processo di assorbimento. È

codificata dal gene MDR (Multi-Drug Resistence) individuato

per la prima volta nelle cellule tumorali che resistevano a molti

chemioterapici. Questa glicoproteina ha un ruolo fisiologico

protettivo dagli xenobiotici. Si trova anche in fegato, reni e

barriere anatomiche (placentale ed emato-encefalica): evita il

sovraccarico del fegato ed elimina gli xenobiotici a livello renale.

In caso di co-somministrazione di farmaci c’è competizione per

il sito di legame alla glicoproteina P. Quello dei due con affinità

ridotta può superare la CMT. Oggi i farmaci che sviluppiamo non

sono substrati di questa proteina. Il gene MDR è polimorfico per un nucleotide del promotore. Il wt è

CC (individui su cui si studia il dosaggio). La variante polimorfica riduce l’espressione della

glicoproteina: CT (-40%) e TT. A fronte della riduzione di espressione c’è un aumento

dell’assorbimento del farmaco. I problemi che ne derivano sono dunque l’aumento della

concentrazione plasmatica del farmaco in relazione alla dose somministrata.

Le vie intermedie hanno una alta

velocità di assorbimento. Dal punto

di vista dell’assorbimento la via

orale è la peggiore ma è l’unica via

reale di autosomministrazione.

Test di permeabilità in vitro: si fa sulla linea

tumorale Caco-2. La linea cellulare Caco-2 è una

linea cellulare di adeno-carcinoma del colon

umano. In coltura si differenzia e simula lo strato

epiteliale dell’intestino tenue umano. Le

informazioni ottenute con questo test

consentono di prevedere per un nuovo principio

attivo (hit / lead) l’assorbimento intestinale

(velocità e grado). Inoltre, il test consente di

stabilire se il principio attivo è substrato della glicoproteina P (Pgp) e dunque soggetto a meccanismi di efflusso cellulare.

Nella membrana apicale si aggiunge una quantità nota di farmaco. Nella camera basolaterlae si misura poi la quantità

di farmaco che è permeato. 5

Permeabilità apparente: dQ/dt è normalizzato rispetto ad A (area) e C0 (concentrazione iniziale). Le

molecole con media e alta permeabilità proseguono lo sviluppo. Lo stesso esperimento va ripetuto

per capire se la molecola è substrato della glicoproteina P. in questo caso si aggiunge un inibitore

noto con alta affinità (condizioni saturanti): se le due Papp non variano allora il farmaco non è substrato della

glicoproteina.

3) Superficie assorbente: le caratteristiche della superficie sono 3:

• Permeabilità: si intende lo spessore della superficie è che inversamente proporzionale alla capacità di

assorbimento

• Estensione: più ampia è la superficie maggiore è l’assorbimento

• Vascolarizzazione: maggiore è la porzione vascolarizzata e migliore sarà l’assorbimento. L’assorbimento può

essere modulato con sostanze vasodilatanti o vasocostringenti. Stati infiammatori locali o aumenti del flusso

ematico per richieste funzionali alterano l’assorbimento.

4) Formulazione: la fase farmaceutica è ciò

che intercorre tra la somministrazione della

formulazione e la liberazione del principio

attivo. La farmaceutica si divide in

disgregazione del prodotto e dissoluzione

del principio attivo. I principi attivi sono uniti

a diversi eccipienti (biologicamente interti).

Gli eccipienti servono a stabilizzare il

farmaco e garantire la corretta disgregazione

e dissoluzione. Gli eccipienti hanno diverse

funzioni:

• Diluenti: sostanze solide che

vengono utilizzate quando la

quantità di farmaco è così limitata che non sarebbe possibile ottenerne compresse, capsule, confetti o cartine

senza prima aumentarne il volume (es. lattosio, glucosio, saccarosio, mannitolo, amido, cellulosa

microcristallina, caolino, talco).

• Leganti: mantengono coesi i componenti e danno compattezza alla forma farmaceutica (es. gomma adragante

e arabica, gelatina, metilcellulosa, amido, saccarosio, sodio alginato).

• Disgreganti: controbilanciano l'azione dei leganti e consentono alla forma farmaceutica di disfarsi liberando il

principio attivo (es. amido e suoi derivati, gomme, cellulosa microcristallina, alginati, tensioattivi).

• Glidanti: consentono lo scorrimento dalla miscela principio attivo-eccipienti, facendola defluire in modo

uniforme e rapido nello stampo (es. talco, silice colloidale, amido di mais).

• Lubrificanti: sono impiegati per lo più nella preparazione di compresse. Facilitano la compressione della miscela

principio attivo-eccipienti e l'espulsione delle compresse.

• Coloranti: si utilizzano solo quelli autorizzati ad uso alimentare e servono a rendere più invitante l’aspetto della

forma farmaceutica.

• Aromatizzanti: mascherano gli eventuali sapori sgradevoli dei principi attivi.

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2) Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

Il farmaco può distribuirsi attraverso:

1) Diffusione attraverso membrana cellulare: la velocità di assorbimento iniziale sarà

alta, poi andrà diminuendo col diminuire della concentrazione di farmaco. Il farmaco

che utilizza questo tipo di distribuzione è piccolo e lipofilo. La lipofilia non deve essere

eccessiva perché rischia di rimanere bloccato in membrana. Se le dimensioni del

farmaco sono sufficientemente ridotte esso può passare la membrana anche se non

lipofilo attraverso le acquaporine.

2) Trasporto attivo: attraverso l’uso di trasportatori.

Coefficiente di ripartizione: quanto il farmaco si divide tra la fase acquosa e lipidica. Esso si calcola come il rapporto fra

le concentrazioni del farmaco in fase oleosa e in fase acquosa.

• k>1 lipofilo (diffonde facilmente)

• k<1 idrofilo (non diffonde facilmente)

Diffusione passiva: guidata da gradiente di concentrazione segue una cinetica del primo ordine, quindi la quantità di

farmaco assorbita nell’unità di tempo è una percentuale costante della quantità che deve ancora essere assorbita. La

quantità di farmaco assorbita non sarà sempre la stessa nel tempo, ma la percentuale è sempre costante.

Trasportatori: il meccanismo ha cinetica 0. In questo caso la quantità di farmaco assorbita sarà sempre costante nel

tempo, dipende dal numero di trasportatori.

Differenza farmacologica tra un farmaco lipofilo con cinetica 1 e un farmaco di cinetica 0 idrofilo: La concentrazione

plasmatica di farmaco è dipendente dalla dose somministrata, aumentando la dose aumento la distanza tra la Cmax e

la minima concentrazione attiva. Se il farmaco passa passivamente con cinetica 1 allora dando la dose x avrò un certo

assorbimento, se la dose è doppia l’effetto raddoppia. Se la cinetica sarà di ordine 0 dipenderà dal numero di

trasportatori, allora anche se si dà una dose doppia l’effetto è invariato. Generalmente si creano farmaci lipofili in modo

che possano passare per le membrane e abbiano cinetica 1. L’entità dell’assorbimento secondo il meccanismo a

trasportatore è molto variabile in quanto l’espressione può variare fisiologicamente oppure si possono avere fenomeni

di competizione per il passaggio. Molti farmaci sono lipofili, ma il grado di lipofilia che vogliamo sfavorisce l’escrezione

del farmaco stesso. Questo rende necessario l’effetto epatico che rende il farmaco più solubile e più prono ad essere

escreto. 7

Effetto pH: nel tratto gastrointestinale è molto

variabile il ph. Inoltre, molti farmaci sono acidi o

basi molto deboli e il loro stato dissociativo è

molto influenzato dal pH dell’ambiente in cui si

trovano. Nel momento in cui un farmaco deve

entrare in una cellula esso deve essere preso in

forma indissociata, le forme ioniche non sono

permeabili all’interno della membrana e se il pH

dissocia il farmaco, esso non riesce più ad

entrare in membrana. Un acido debole in

ambiente acido si troverà per lo più nella forma

indissociata. A livello gastrico si può avere

assorbimento degli acidi deboli perché si

trovano in ambiente acido favorevole alla loro

forma indissociata. Nel tratto intestinale sarà

favorito l’assorbimento delle basi deboli che si troveranno in forma indissociata (a livello gastrico saranno dissociate e

non permeanti).

Biodisponibilità È un numero che riassume tutti i parametri sul grado di efficienza di

assorbimento di un farmaco. La biodisponibilità è definita come la

frazione percentuale di farmaco che raggiunge il plasma in forma

chimicamente immodificata. La biodisponibilità si ricava attraverso le

curve di concentrazione plasmatica. È un valore espresso in

percentuale. Ogni via di somministrazione ha una biodisponibilità

diversa. Questa curva di biodisponibilità ci fa capire anche se una certa

via di somministrazione è efficace.

Calcolo: rapporto tra area calcolata per la via orale e l’area calcolata

per la via endovenosa.

Tutte le vie sono ammesse quando la disponibilità è almeno dell’80%,

a parte la via orale che è ammessa anche con percentuali circa del 50%.

Esiste una sola eccezione, il Cumarin, ha biodisponibilità del 95%, è

l’unico anticoagulante disponibile per via orale. Per i farmaci

equivalenti è importante avere la stessa biodisponibilità.

Bioequivalente: un farmaco è considerato tale se possiede

un analogo valore di biodisponibilità. Per essere

equivalente deve contenere lo stesso principio attivo nella

stessa quantità, deve avere la stessa forma farmaceutica

(compressa, sciroppo ecc.), gli eccipienti possono variare in

quanto inerti (generalmente non si cambiano perché gli

eccipienti aiutano il farmaco a disgregarsi, quindi nel caso

saranno della stessa tipologia. Possono cambiare gli

aromatizzanti o i coloranti). Per calcolare la

biodisponibilità dell’equivalente rispetto all’originale si

pone come valore 100 la biodisponibilità dell’originale e si

calcola che il farmaco equivalente deve avere una

disponibilità compresa tra l’80 e il 125% dell’originale.

Le forme farmaceutiche bioequivalenti sono forme farmaceutiche che non differiscono in maniera significativa quanto

a velocità e grado di assorbimento, quando sono somministrate alla stessa dose molare in condizioni sperimentali simili.

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Distribuzione

Descrive come il farmaco arrivi al bersaglio molecolare.

È il processo per il quale il farmaco passa dal plasma ai compartimenti fluidi extraplasmatici (costituiti dai fluidi

interstiziali in organi e tessuti e fluidi intracellulari citoplasmatici). Dal punto di vista quantitativo i fluidi sono diversi. I

volumi sono: 4 litri di plasma (4.5% del peso corporeo), 10 di fluidi interstiziali (17.2%) e 28 litri di citoplasma (fino al

40%). Il farmaco raggiunge uno stato di equilibrio in questi compartimenti. Il farmaco dunque si equilibra tra fluidi

interstiziali, intracellulari e plasma. Come fa il farmaco una volta raggiunto l’equilibrio ad essere eliminato? La

distribuzione controlla con che velocità si raggiunge l’equilibrio di concentrazione. Successivamente il rapporto costante

scende finché non arriva a 0. Il processo di distribuzione è importante all’inizio, si capisce se il farmaco è ben distribuito

o meno. Come si può dire che un farmaco è ben distribuito? Se l’equilibrio si raggiunge velocemente e il rapporto tra

concentrazione in plasma e in ambiente extracellulare è un rapporto favorevole al raggiungimento del bersaglio

molecolare.

I fattori che influenzano la distribuzione sono: