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Effetti della dose di Valium su pazienti con diverso metabolismo
La posologia viene stabilita tenendo conto della durata di azione, quindi in pazienti PM o IM per un trattamento a lungo termine osserviamo intervalli di somministrazione successivi ampi con momenti di copertura del trattamento.
Cosa accade dando invece la dose convenzionale di Valium ad un UM (aumenta la velocità di catalisi enzimatica)?
- Diazepam: metabolismo velocizzato, mi aspetto che la Cmax possa scendere al di sotto della CMA
- Nordiazepam: viene prodotto più rapidamente e con una Cmax molto più alta
NB: ritardo nell'insorgenza dell'effetto perché per avere l'effetto devo superare la CMA e la CMA la supero con il Nordiazepam e non Diazepam (→ritardo)
Per quanto riguarda la copertura dell'effetto, l'Oxazepam nel caso dell'UM contribuisce meno all'effetto terapeutico finale rispetto al WT.
NB: nel WT
L'effetto di Oxazepam dipende dal contributo di Temazepam. Negli UM viene seguita soprattutto la via di produzione di Oxazepam attraverso Nordiazepam, quindi viene prodotto anche da Temazepam ma con un contributo minore. → L'effetto del Oxazepam è minoritario di Nordiazepam. NB: che un paziente è UM lo vedo praticamente dalla curva di Nordiazepam. → RITARDO NELL'EFFETTO MA DURATA COME WT E POSSIBILE TOSSICITÀ (a causa del Nordiazepam che può superare CMT).
OMEPRAZOLO: Altro aspetto peculiare per cui le varianti CYP2C19 sono interessanti per i trattamenti farmacologici è il caso delle varianti benefiche. Chi porta questa variante subisce un vantaggio alla risposta terapeutica dopo somministrazione della dose convenzionale. L'esempio è rappresentato dai PM come variante del CYP2C19 in seguito a somministrazione di Omeprazolo. Il bersaglio molecolare dell'Omeprazolo è la pompa protonica H+/K+ presente nelle
è elevata. Qui l'omeprazolo può legarsi in modo irreversibile alla pompa protonica, inibendone l'attività e riducendo la produzione di acido cloridrico. Questo porta a una diminuzione dell'acidità nel lume gastrico.arriva ad essere ino a 1000 volte superiore di quella plasmatica. Il farmaco protonato si converte in sulfenamide che interagisce irreversibilmente con i gruppi sulfidrilici di residui caseinici presenti nei domini extracellulari della sottounità α della pompa. Il legame con il farmaco blocca la pompa, impedisce l'influsso di K+ e cicli di idrolisi di ATP, e causa una ridotta estrusione di H+.→ →<[HCl] >pH gastrico
Gli stimoli sono solamente positivi, solo uno è quello negativo nel modulare la pompa protonica: prostaglandine. Queste sono prodotte a livello della mucosa gastrica e modulano negativamente l'attività della pompa.
È necessario intervenire con i farmaci come Omeprazolo quando voglio inibire la pompa. Questo è necessario:
- In presenza di patologie come ulcere peptiche, gastriti... Vengono usate quando una variazione del pH può esacerbare le conseguenze della patologia.
- Quando si assumono FANS, dato che i FANS
elevata): mantiene l'andamento delle variazioni di pH gastrico necessario filologicamente ma porta ad avere valori di 3-4 invece di 1-2 (condizione di farmaco assente).
L'Omeprazolo viene metabolizzato soprattutto da CYP2C19 ma contribuisce al metabolismo finale anche 3A4:
- La formazione del primo metabolita intermedio è catalizzata da CYP2C19
- La formazione de prodotto finale la si ha grazie a CYP3A4
Cosa mi aspetto che succeda alla curva di concentrazione plasmatica di Omeprazolo e al pH acido in presenza delle varianti 2-3 del CYP2C19?
L'Omeprazolo viene metabolizzato molto meno, c'è però una via alternativa per cui aumenta Cmax ma non si supera CMT.
Però dobbiamo considerare che il farmaco subisce intrappolamento ionico: il metabolismo è rallentato ma dato che viene protonato e resta intrappolato, il rallentamento del metabolismo porta ad un aumento dell'accumulo della specie ionica. Infatti, nei pazienti con questa varianti
Si rileva un pH che può raggiungere la neutralità (in realtà in media è di 5-6). L'efficacia in questi pazienti viene mantenuta, per quanto riguarda tossicità la Cmax come tale non aumenta molto ma aumenta la concentrazione di Omeprazolo protonato, però essendo localizzato non mi aspetto tossicità. Non mi aspetto grandi differenze alla dose convenzionale.
Una grande differenza la vediamo nel caso in cui si somministrino anche antibiotici per eradicazione di Helicobacter pylori:
- Guardando il tasso di eradicazione di pazienti affetti da infezione cronica da Helicobacter nel caso in cui questi fossero EM (normali) la percentuale di eradicazione è del 29%, molto difficile eradicare Helicobacter pylori.
- La stessa terapia Omeprazolo + antibiotici in un paziente che è un PM determina una eradicazione del 100% coloro che portano la variante e vengono sottoposti a Omeprazolo + antibiotici, guariscono sempre.
(variantebenefica).Chi è portatore della variante ha un chiaro beneficio terapeutico nell'eradicazione del batterio a fronte dellaterapia convenzionale.Perché essere PM è benefica? In che modo il mantenimento del pH intorno alla neutralità favoriscel'eradicazione?- A pH 7 la proliferazione batterica è maggiore ed è noto che gli antibatterici agiscano su meccanismiimplicati nella proliferazione (→maggiore efficienza dell'antibiotico) 32- Anche la degradazione dell'antibiotico è ridotta in una condizione di pH vicino alla neutralità rispettoad una condizione acida (antibiotico periste maggiormente non modificato, condizione che non siverifica a pH acido)A cosa serve conoscere se il paziente è portatore di una variante benefica?Serve per migliorare la terapia convenzionale per rendere i pazienti simili al PM geneticamente determinati.ES: co-somministrazione di un inibitore specifico delCYP2C19
Esistono però anche UM (virante 17). In queste circostanze ci dobbiamo aspettare che la Cmax di Omeprazolo diminuisca e che l'effetto sulla pompa sarà minore, l'innalzamento del pH sarà ridotto. Quindi pensando all'uso di Omeprazolo per eradicare l'infezione nel caso degli UM ci aspettiamo un'inefficacia terapeutica. Ci sono però delle indicazioni di dosaggio: per i portatori della variante 17 la dose di Omeprazolo deve essere aumentata del 100-200% rispetto alla dose convenzionale.
CYP2C9
Deputato al metabolismo di una grande famiglia di farmaci:
- FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei)
- Warfarin
La terapia con Warfarin in relazione a varianti di questo citocromo ha rappresentato il primo caso di terapia personalizzata: posologia differenziata a seconda della variante. Il bersaglio molecolare del Warfarin rappresenta uno dei pochi casi dove anche il gene che lo codifica è presente come diverse varianti.
polimorfiche (→complicata la terapia). Il CYP2C9 presenta diverse varianti. La frequenza relativa di queste insieme alle conseguenze sull'attività sull'espressione della proteina è quello che impatta sulla terapia farmacologica e anche in questo caso sono 3 le varianti che per frequenza e impatto hanno rappresentato il fulcro della variabilità individuale: → - 2 – 3 sostituzione amminoacidica con conseguenza un decremento dell'attività enzimatica, riconducibile a un IM o PM. 11% nella popolazione caucasica → presente - 8 esclusivamente in etnia affricata, porta a un incremento dell'attività enzimatica riconducibile quindi a un UM. Per l'uso del Warfarin vengono considerate tipicamente le varianti 2 e 3 (la popolazione caucasica è più soggetta a patologie e hanno maggiore possibilità di accesso alle terapie). • FANS: La prima classe di farmaci che utilizzano questo citocromo sono i FANS.farmac
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