Farmacologia - i farmaci colinergici

APPARATO RESPIRATORIO:

Inibiscono secrezioni a livello del naso, bocca faringe bronchi; causano secchezza delle

fauci e delle mucose per questo motivo venivano usati in preanestesia.

Contenuta (con scopolamina) nelle foglie di Datura stramonium è stata usata contro

l’asma.

SISTEMA CARDIOVASCOLARE:

causa alterazione della frequenza cardiaca. Causa tachicardia (blocco dell’effetto

vagale sui recettori M2 sul nodo SA).

Puo’ facilitare la conduzione atrio-ventricolare.

IPRATROPIO e TIOTROPIO: derivati dell’atropina (ATEM, ATROVENT)

Ipratropio, somministrato per inalazione per il trattamento delle malattie respiratorie–asma,

broncopneumopatie croniche ostruttive; Unico effettto indesiderato: secchezza delle fauci

Tiotropio, un broncodilatatore antimuscarinico a lunga durata d'azione, è autorizzato anche in Italia

per la terapia di mantenimento nella broncopneumopatia cronica ostruttiva;

SCOPOLAMINA

Effetti simili all’atropina. Molto lipofila quindi penetra la barriera ematoencefalica.

Usi:

CINETOSI : (es.mal d’auto)

Viene somministrata preventivamente, meno efficace quando nausea e vomito sono

gia’ manifestati .Applicazione transdermica (cerotto) sulla regione mastoidea dietro

l’orecchio (assorbimento particolarmente efficiente). Durata 72 ore. Liberazione di

circa 0.5 mg di scopolamina Come effetti indesiderati: secchezza delle fauci,

sonnolenza, raramente visione offuscata. A dosi piu’ elevate: eccitazione, euforia,

allucinazioni, delirio.

APPARATO RESPIRATORIO:

Contenuta (con atropina) nelle foglie di Datura stramonium è stata usata contro

l’asma.

PIRENZEPINA

Antagonista relativamente selettivo per M1 presente sulle cellule parietali gastriche.

E’ efficace nel rallentare la miopia in età scolare.

Usi:

SISTEMA GASTROINTESTINALE:

effetti indesiderati limitati, utilizzata nel trattamento dell’ulcera duodenale prima

dell’avvento dei farmaci anti -H2 (bloccanti della pompa secretiva).

Previene crampi e spasmi dolorosi che possono essere innescati da calcoli a livello

della cistifellea o delle vie urinarie.

BUSCOPAN (N-butilscopolamina): utilizzato come antispastico in disturbi

gastrointestinali e ciclo mestruale, blocca ed interferisce con i recettori provocando

rilassamento della muscolatura dell’utero e dell’apparato gastrointestinale.

EFFETTI AVVERSI:

Effetti collaterali pesanti: secchezza delle fauci, perdita dell’accomodazione, difficoltà

nella minzione…(contrario degli agonisti)

EFFETTI TOSSICI:

Intossicazione da atropina: potenzialmente letale nel bambino

(attenzione ai sovradosaggi: casi di morte dopo somministrazione di 2 mg in bambini

entro l’anno di vita)

Puo’ causare disturbi comportamentali gravi ed aritmie nell’adulto

In caso di intossicazione : essendo antagonisti competitivi si puo’ ripristinare la

trasmissione colinergica aumentando la quantita’ di ACh endogena (inibitori

dell’acetilcolinesterasi es. fisostigmina)

INIBITORI DI AChE

Farmaci colinomimetici che potenziano gli effetti dell’ACh senza agire direttamente sul

recettore.

• Reversibili (esteri carbamilici):

EDROFONIO (breve durata d’azione)

FISOSTIGMINA/NEOSTIGMINA/PROSTIGMINA (media durata d’azione)

TACRINA

DONEPEZIL

hanno interesse terapeutico. Agiscono con modalità diverse.

• Irreversibili (esteri fosforici)

DFP

TABUN

SARIN (gas nervino)

PARATION (insetticida)

METRIFONATO (pesticidi tossici)

ECOTIOFATO

Importanti solo dal punto di vista tossicologico (pesticiti o gas nervini). Sono in genere

composti organo fosforici. Fosforilano l’idrossile del sito esterasico dell’AChE (rezione

irreversibile).

Unico antidoto : PRALIDOSSIMA. Composto altamente nucleofilo che de fosforila

l’enzima. Da somministrare subito perché se l’enzima invecchia avviene un

riarrangiamento che strabilizza la forma fosforilata. Ha solo interesse tossicologico.

AChE

Enzima con due siti: sito anionico( permette alla molecola di ACh di avvicinarsi poiché

essa è carica positivamente sull’azoto); sito esterasico (puo’ idrolizzare e rimuovere il

gruppo acetato esterificato dell’ACh).

Reazione (molto veloce):

1. ACh si avvicina e si lega all'enzima formando un prodotto intermedio

2. l'idrossile che sta nel sito esterasico viene acetilato (acetilazione,reazione

reversibile)

3. in tempi molto brevi, con l'aggiunto di una molecola d'acqua viene liberato

acido acetico

4. l'idrossile del sito esterasico è reso nuovamente libero (deacetilazione)

Allo stesso modo funzionano le butirrilcolinesterasi, presenti anche a livello del

cervello.

EDROFONIO

Breve durata d’azione. Agisce per ingombro sterico bloccando l’attività del sito

esterasico.

Usi :

MIASTENIA GRAVIS, patologia caratterizzata dall’elevata affaticabilita’ dei muscoli

scheletrici (risposta autoimmune diretta contro i recettori per l’ACh alla giunzione

nervo-muscolo). Per fare diagnosi si valuta la capacità del muscolo flessore prima e

dopo la somministrazione dell’edrofonio.

Puo’ anche provocare aumento della forza del muscolo flessore medio per accumulo

di ACh anche se il recettore è carente.

FISOSTIGMINA/NEOSTIGMINA/PROSTIGMINA

Alcaloidi presenti soprattutto nel composto “fava del Calabar”, usata dalle tribu’

dell’Africa occidentale come pozione rituale nei riti di stregoneria .Media durata

d’azione. Agiscono come substrato alternativo competendo con Ach per l’idrolisi.

Durante l’interazione con il sito catalitico l’idrossile dell’AChE viene carbammilato. La

reazione di de-carbammilazione è una reazione reversibile che richiede più tempo

della de acetilazione quindi per tutto il tempo in cui questi composti sono legati

all’enzima quest’ultimo è disattivato (sito esterasico inattivo perché coniugato

all’acido carbamminico).

Usi :

ATONIA DELLA MUSCOLATURA LISCIA (VESCICA ED INTESTINO) (neostigmina)

usata per la risoluzione della distensione addominale e della pseudo-ostruzione acuta

del colon dovuta a diverse cause mediche e chirurgiche (ileo paralitico postoperatorio)

;utilizzata per la disuria postoperatoria (trattamento del muscolo detrusore della

vescica).

MIASTENIA GRAVIS (neostigmina e il derivato pridostigmina)

trattamento sintomatico della miastenia gravis per favorire la trasmissione perduta.

INTOSSICAZIONE DA FARMACI ANTICOLINERGICI (fisostigmina)

utilizzata per contrastare effetti anticolinergici provocati da questi farmaci potenziando

la trasmissione neuronale. (Atropina, fenotiazine, antistaminici, antidepressivi triciclici:

attività anticolinergica).

SARIN e TABUN

gas nervini (sono tra i piu’ potenti agenti tossici sintetici conosciuti, liposolubili,

assorbiti attraverso la cute e le membrane alveolari, agiscono sulle sinapsi

colinergiche nel SNC e SNP).

ECOTIOFATO

Inibitore irreversibile delle colinesterasi a lunga durata d’azione.

Usi :

nel GLAUCOMA (al posto della Pilocarpina) permette il calo della pressione oculare e il

defluire dell’umor vitreo.

DONEPEZIL , RIVASTIGMINA , TACRINA , GALANTAMINA

Usi :

trattamento dell’ALZHERIMER se pur con scarsi risultati (vedi progetto KRONOS).

Agiscono solo nei primi stadi prima della morte neuronale. Sono usati come

trattamento palliativo (si tampona la sintomatologia).

AVVELENAMENTO DA ANTICOLINESTERASICI (uso agricolo e domestico dei pesticidi):

iperfunzionalità del parasimpatico : miosi, salivazione, sudorazione, vomito, diarrea,

grave bradicardia, ipotensione e difficolta’ nella respirazione (sinapsi colinergiche

autonome).

Si possono verificare anche sintomi legati ad effetti a livello del sistema nicotinico

somatico (giunzioni neuromuscolari) : paralisi, con accumulo di ACh nel plasma.

A livello centrale : eccitazione (convulsioni) seguiti da depressione, incoscienza,

inibizione respirazione (SNC).

TERAPIA: decontaminazione, supporto respiratorio, atropina (in certi casi

pralidossima).

AGONISTI NICOTINICI

• Bloccanti gangliari

TRIMETAFANO

MECAMILAMINA

Agiscono a livello di tutti i gangli. Hanno un effetto piu’ marcato di blocco

ortosimpatico che parasimpatico. Bloccano il sistema autonomo con molti effetti

collaterali. Gli effetti ipotensivi di questi farmaci sono dovuti alla riduzione delle

resistenze vascolari periferiche e alla diminuzione della gittata cardiaca. Causano

vasodilatazione e blocco dei riflessi cardiovascolari (ipotensione ortostatica).

Secchezza fauci. Inibizione della motilità intestinale e ritenzione urinaria, midriasi,

disturbi della accomodazione. Poco usati.

• Bloccanti muscolari

CURARO

METOCURINA, PANCURONIO , DOXACURIO (sintetici, stessi effetti del curaro)

MICAVURIO

Principale indicazione clinica: miorilassamento come coadiuvante dell’anestesia

chirurgica (via endovenosa)

(sono usati per indurre rilassamento dei muscoli addominali per facilitare le procedure

chirurgiche durante intervento all’addome)

Altre indicazioni:

Procedure ortopediche (allineamento delle fratture)

Facilitazione dell’intubazione endotracheale

ACH non e’ impiegabile terapeuticamente data la sua rapidissima inattivazione

NICOTINA: applicata per disassuefazione dal fumo (cerotti transdermici). Lieve azione

stimolante a livello centrale, dosi più elevate da tremori e stimolazione del centro del

respiro, infine convulsioni e coma. Dose letale 40 mg (2 sigarette).

LOBELINA : spettro d’azione simile alla nicotina, meno potente. Stimolante del

respiratorio: utilizzata negli avvelenamenti da barbiturici, morfina, CO e nell’asfissia

del neonato.

TRIMETAFANO e MECAMILAMINA

Usati come anti-ipertensivi per le emergenze di pressione. Somministrati soprattutto

endovena per provocare abbassamento rapido di pressione. La mecamilamina è

soprattutto usata per dipendenza da nicotina.

CURARO (principio attivo : D-Tubocuranina)

Termine generico per veleni da freccia usati nel Sud America. E’una miscela di alcaloidi

contenuti in sciroppi densi preparati da piante (loganiacee e Menispermacee);venivano

conservati in tubi di bambù per intingere le frecce per la caccia. Causa paralisi della

muscolatura scheletrica . La componente tossica è formata da composti carichi che

non possono essere assorbiti (composti con azoto quaternario- per via orale rende

commestibile le carni degli animali cacciati). Bloccanti competitivi. Per ripristinare la

funzione di possono dare inibitori dell’AChE per facilitare accumulo di ACh.

Primo esperimento clinico dell’uso del curaro come miorilassante nell’anestesia: 1942

BLOCCANTI DEPO