Farmacologia generale -Trasmissione GABAergica e relativi recettori

Recettori GABAa, GABAc e GABAb

I recettori GABAa e GABAc sono ionotropi. Il recettore GABAb è metabotropo. Questa differenza si riscontra nel grafico in basso. Il GABA ha effetto inibitorio, quando questo viene rilasciato si lega ai recettori e provoca una risposta inibitoria. Inizialmente si ha una risposta inibitoria RAPIDA grazie alla velocità d'azione dei recettori ionotropi. Entra il cloro e si ha un calo del potenziale della cellula. Più tardi si attivano le risposte dei recettori GABAb che essendo accoppiati a proteine G danno una risposta inibitoria più LENTA ma anche più DURATURA.

Struttura del recettore GABAa

Il recettore GABAa è un recettore nicotinico quindi è un ETEROPENTAMERO formato da 5 sub-unità e ogni sub-unità è formata da 4 regioni transmembrana. Le Benzodiazepine sono modulatori allosterici positivi perché non sono agonisti, ma legano un sito diverso da quello del GABA; positivi perché l'interazione con questo sito recettoriale.

Che un sito possa potenziare l'altro favorisce una grande inibizione. Ci sono vari sottotipi di questo recettore, e ognuno di questi si trova in zone differenti e svolge funzioni leggermente diverse.

Alpha1-beta2 è il più diffuso.

Alpha1: Ipnosi e sedazione non sono la stessa cosa. L'ipnosi è semplicemente l'induzione del sonno. La sedazione è un effetto indesiderato e questa va incontro alla tolleranza. L'Amnesia Anterograda provoca amnesia dal momento in cui si assume il farmaco (la benzodiazepina). In casi di operazione o cose sgradevoli è un vantaggio e non un effetto indesiderato. Il paziente in questo modo dimentica l'operazione.

Alpha2: Ci sono benzodiazepine relativamente selettive. Sarebbe comodo poter scegliere la sub-unità su cui agire e indurre solo gli effetti collegati a tale sub-unità.

Alpha5: Da tolleranza come nel caso delle benzodiazepine. Le sub-unità γ non hanno affinità per le benzodiazepine.

Le benzodiazepine non vengono utilizzate come anestetici, ma solo come parte del cocktail anestetico come coadiuvante. Infatti, un anestetico deve non solo indurre il sonno e avere un effetto miorilassante (entrambi effetti causati dalle benzodiazepine), ma deve anche indurre la perdita di coscienza e avere un effetto antidolorifico.

Il primo sottotipo di benzodiazepine è il più diffuso. Le benzodiazepine vengono utilizzate anche in base alla loro emivita. Nel primo caso, se l'emivita è breve, possono essere utilizzate come ipnotico poiché l'effetto non dura troppo a lungo.

Chi ha problemi e si sveglia nel sonno, ad esempio, necessita di una benzodiazepina con un'emivita tale da coprire la durata del sonno e impedire il risveglio al paziente. Un ansiolitico come l'Alprazolam ha un'emivita di 6-12 ore e, assumendolo al mattino e alla sera, copre l'intera giornata.

N.B.: Potenziare la trasmissione GABAergica come fanno le benzodiazepine nella maggior parte dei casi ha solo effetti deleteri sulla depressione, ma non è sempre così.

così in quanto alcune depressioni sono collegate ad ansia quindi la benzo controlla l'ansia e la depressione curata con un altro farmaco. LE BENZODIAZEPINE NON SONO ANTIDEPRESSIVI. Sospendere le benzodiazepine non conviene farlo di botto ma gradualmente in quanto causano dipendenza. Il medico in questo caso deve aiutare il paziente a sospendere la terapia. Negli anziani si preferisce usare benzodiazepine che vengono metabolizzate tramite CONIUGAZIONE e non dal citocromo p450 in quanto questo potrebbe essere presente in basse concentrazioni o malfunzionare nell'anziano.

Il recettore GABAb è formato da 2 sub-unità. La GABAb1 di colore viola è il sito di legame per il ligando mentre la sub-unità GABAb2 è accoppiata a PROTEINA G (G0). I recettori GABAb si trovano a livello sia pre-sinaptico che post-sinaptico. A livello pre-sinaptico se si trovano su un terminale GABAergico vengono chiamati AUTORECETTORI, se si trovano su altri terminali si chiamano ETEROCETTORI.

I recettori GABAb a livello pre-sinaptico inibiscono il rilascio dei neurotrasmettori perché è accoppiato tramite il complesso BETA-Y (della prot. G) ad un canale al Calcio. Viene inibita l'entrata di calcio di conseguenza il neurotrasmettitore non può essere rilasciato.

A livello post-sinaptico si lega ad un canale del POTASSIO favorendone l'uscita e causando così un calo del potenziale di membrana. Favorisce così il potenziale post-sinaptico INIBITORIO.

I recettori GABAb sono in numero molto elevato nel cervello.

Il Baclofen è l'unico farmaco utile per il GABAb. Siccome ci sono troppi GABAb nel cervello e lo moduliamo farmacologicamente si hanno troppi effetti indesiderati in quanto questi recettori agiscono su moltissime cose come l'arco riflesso ecc.