Farmacologia generale

Farmacologia generale e speciale

Bloccanti dei canali del sodio

Bloccanti canali Na (hanno una caratteristica uso-dipendenza: più il canale è attivo, più agiscono) → Lidocaina, Mepivacaina, Bupivacaina: anestetici locali, bloccanti dei canali del Na; possibile azione antiaritmica (rendono più efficiente il ciclo contrattile ventricolare), usati in associazione a vasocostrittori. → Procainamide, Chinidina: anestetici locali e antiaritmici sopraventricolari di classe I. → Amiloride: diuretico, bloccante dei canali ENaC nei tubuli contorti distali; comporta ritenzione di K.

Bloccanti dei canali del potassio

Bloccanti canali K

• Sulfaniluree (Tolbutamide) → Ipoglicemizzanti orali, bloccanti dei canali K (2TM) dotati della subunità ATP β-pancreatiche). Sono usate nel trattamento del diabete mellito di tipo 2.
• Pinacidil, Nicorandil: vasodilatatori e antipertensivi, sono dei Potassium Channel Openers (KCOs) dei canali K dotati della subunità SUR-2 (muscolo liscio vascolare).
• Diazossido: vasodilatatore e iperglicemizzante, agonista dei K con subunità SUR-1 e SUR-2.
• Amiodarone (Cordarone): antiaritmico di classe III, antagonisti dei canali K delayed rectifiers (6TM).

Bloccanti dei canali del calcio

Bloccanti canali Ca (calcio antagonisti)

• Etosuccimide: antiepilettico, antagonista dei canali del Ca di tipo T (soprattutto neuroni talamici).
• Diidropiridine (Nifedipina, Nitrendipina): vasodilatatori e antipertensivi, antagonisti dei canali del Ca di tipo L nella muscolatura liscia dei vasi (dove ci sono molti canali inattivati perché le onde di Ca sono lente e oscillanti; nel cuore, i canali hanno lenta cinetica di inattivazione e sono ripristinati dalla ripolarizzazione); entrano nel poro quando il canale è nello stato aperto, poi hanno alta affinità per lo stato inattivato.
• Benzotiazepine (Diltiazem), Fenilalchilammine (Verapamil): antianginosi e antiaritmici di classe IV, antagonisti dei canali del Ca di tipo L nel cuore. Le fenilalchilammine sono più potenti.

Agonisti catecolaminergici indiretti

Reserpina: inibitore competitivo di V-MAT, le catecolamine non entrano nei granuli e vengono metabolizzate dalle MAO; marcata azione ipotensiva, vasodilatatoria e cardiodepressiva; interferisce anche con le funzioni dopaminergiche (può dare depressione e una forma di Parkinson iatrogeno).

Anfetamine: spiazzano le catecolamine dalle cromogranine; sono poco affini per i trasportatori vescicolari ma non vengono degradati perché bloccano le MAO; invertono il flusso dei trasportatori di membrana, provocando un’azione simpaticomimetica indiretta e inducendo una blanda stimolazione di tutti i sistemi catecolaminergici (situazione lieve ma sostenuta di risposta fight or flight basale).

Metilfenidato (Ritalin^®): analogo delle anfetamine, blocca NET e DAT; usato nel trattamento dell’ADHD.

Cocaina: inibitore di NET e DAT, rallenta il re-uptake di adrenalina e noradrenalina (forte azione simpaticomimetica) e anche dopamina (quindi ha potenziale d’abuso). Ha anche azione anestetica locale e vasocostrittrice, in quanto potenzia l’azione delle catecolamine.

Efedrina: spiazza le catecolamine ma senza avere un significativo effetto centrale, usata come cardiotonico e per indurre aumento di pressione [secondo CF è usato per decongestionare il naso, nda].

Agonisti adrenergici

Adrenalina: non ha azioni centrali, affinità maggiore per i recettori β, meno per i α e bassa per gli α₂. Effetti diversi a seconda delle concentrazioni:

• Bassa [Adrenalina]: predomina l’attivazione soprattutto β₂; effetto vasodilatatorio e ipotensivo, con aumento riflesso della frequenza cardiaca.
• Alta [Adrenalina]: predomina l’attivazione α₁; si ha vasocostrizione (α₁) e quindi aumento della pressione; riduzione della frequenza cardiaca (per riflesso carotideo) e aumento della forza di contrazione (β₁), quindi c’è aumento della gittata sistolica ma non di quella cardiaca.

A livello renale c’è vasocostrizione dell’albero arteriolare (α₁); la filtrazione è autoregolata e non varia, ma diminuisce la perfusione. La stimolazione β₁ produce aumento della secrezione di renina, quindi si trattengono liquidi (con aumento di pressione). In caso di shock non si usa, è meglio mantenere la perfusione che la pressione. A livello polmonare si ha vasocostrizione con aumento della pressione, che unita allo spostamento di sangue al circolo polmonare (per la vasocostrizione sistemica) comporta congestione sanguigna ed edema. La stimolazione β₂ produce broncodilatazione. Nel pancreas si ha inibizione del rilascio di insulina dalle cellule β-pancreatiche per stimolazione α₂. Nell’occhio si ha stimolazione della secrezione di umor acqueo (β₁), contrazione del muscolo radiale della pupilla con midriasi (α₁) e rilassamento del muscolo ciliare per distendere il cristallino, portando il fuoco all’infinito (β₂).

Noradrenalina e dopamina

Noradrenalina: solo stimolazione α₁, c’è aumento della pressione, diminuzione riflessa della frequenza cardiaca e conseguente aumento della gittata sistolica; si riduce l’efficienza cardiaca, consumando quindi più O₂ per svolgere la stessa quantità di lavoro.

Dopamina: agisce sui recettori dopaminergici e sugli α₁ e β₁. A basse dosi produce vasodilatazione renale per stimolazione dei recettori D₁ (“dose renale”, utile per mantenere la perfusione renale in caso di shock); a dosi intermedie ha effetto cronotropo e inotropo positivo, per stimolazione dei recettori β₁ (“dose cardiaca”, utile per potenziare l’output del cuore e aumentare la pressione in caso di insufficienza cardiaca); ad alte dosi causa vasocostrizione con aumento della pressione sistemica, tramite attivazione dei recettori α₁ (“dose pressoria”, può però causare vasocostrizione renale e riduzione dell’output urinario).

Beta-agonisti e alfa-agonisti

Dobutamina: composto racemico β₁-agonista e α₁-bloccante, è usata nel trattamento dello shock acuto.

Beta-agonisti

• Selettività sempre maggiore quanto più grande è il sostituente sull’azoto. I gruppi idrossili sul catecolo ne aumentano la potenza. Gli idrossili in posizione meta-danno selettività β₂ (evitando attivazione cardiaca).
• La stimolazione ripetuta dei β₂ dà però down-regolazione recettoriale (effetto via via minore nelle somministrazioni successive), perciò si possono usare i corticosteroidi per riaumentarne l’espressione.
• Isoproterenolo: dà broncodilatazione senza vasocostrizione (β₂); stimolando i β₁ dà attivazione cardiaca.
• Salbutamolo (Ventolin^®): β₂-agonista, è un broncodilatatore che viene usato negli spray per l’asma; non è substrato delle COMT, quindi ha durata maggiore dell’isoproterenolo.
• Salmeterolo: β₂-agonista, ha una durata d’azione di 10 ore; usato nel trattamento della BPCO.

Alfa-agonisti

• Fenilefrina: α₁-agonista, usata in preparazioni topiche per indurre vasocostrizione; utile per trattare la congestione nasale (vasocostringendo diminuisce il turgore della mucosa e l’edema infiammatorio).
• Metaraminolo: farmaco con un forte effetto vasocostrittore, la cui azione pressoria è più prolungata rispetto ai simpaticomimetici naturali. È usato nel trattamento dell’insufficienza circolatoria acuta.

Alfa-agonisti e antagonisti

Alfa-agonisti₂

• La loro azione inibitoria pregiunzionale riduce l’attivazione generale dell’ortosimpatico.
• Clonidina: α₂-agonista che riduce l’attività cardiaca e dà ipotensione, ma non è un presidio antipertensivo di prima scelta (prima si usano gli ACE-inibitori, eventualmente associati a un diuretico). È anche usato per:
• Diagnosi differenziale di feocromocitoma, tumore della midollare del surrene iperproduttore di catecolamine (dà ipertensione); se dando Clonidina la pressione non scende, si sospetta il tumore.
• Trattamento della sindrome da astinenza: è accoppiato a G_i come i recettori per gli oppiacei, quindi è possibile un’attivazione compensatoria dei sistemi attivati da G_i per ridurre i sintomi viscerali dell’astinenza; non c’è azione centrale di tipo psicotropo. Ha anche effetto antidiarroico.

Antagonisti non selettivi

• Fentolamina, Fenossibenzamina: antagonisti non selettivi per gli α. Fentolamina agisce anche su recettori istaminergici, serotoninergici e muscarinici; la Fenossibenzamina è un inibitore irreversibile.
• Hanno azione vasodilatatoria per blocco α₁, ma aumentano il rilascio delle catecolamine per blocco α₂; sono usate solo per trattare il feocromocitoma (dove non è importante il blocco α₂).

Alfa-bloccanti

• Prazosin, Terazosin: vasodilatatori, il secondo ha maggior durata; usati nel trattamento dell’ipertensione ma non come prima scelta. Interferiscono con la risposta ortostatica (attenuano i riflessi circolatori: vasocostrizione passando da sdraiati a in piedi), con pesante effetto di prima dose cui segue assestamento.
• Yohimbina: alcaloide naturale con effetti afrodisiaci e stimolanti, potenzia l’azione vasocostrittrice a livello venoso nel pene per mantenere l’erezione; è usata nel trattamento della disfunzione sessuale.

Beta-bloccanti

Prima generazione (non selettivi):

• Propranololo: non selettivo, lipofilo con buon assorbimento gastroenterico ma pesante effetto di primo passaggio (biodisponibilità del 40%); effetto antipertensivo e antianginoso per riduzione del lavoro cardiaco, con un certo grado di stabilizzazione delle membrane e azione anestetica locale; antiaritmico.
• Nadololo: idrofilo ma con buon livello di assorbimento, non selettivo. Utile in caso di ipertensione portale, previene il sanguinamento delle varici esofagee.
• Pindololo: ha azione ISA, usato contro ipertensione e angina pectoris.

Seconda generazione (β₁ selettivi), usati per trattare angina, ipertensione e aritmia:

• Metoprololo: lipofilo, metabolizzato nel fegato.
• Atenololo: idrofilo, escreto nelle urine.
• Bisoprololo: emivita di 20 ore, usato nelle terapie croniche.
• Esmololo: emivita di 8 minuti, usato in situazioni acute di aritmia.

Terza generazione, azione beta-bloccante unita ad effetti cardiovascolari:

• Labetalolo: somministrazione racemo con 4 diastereoisomeri, di cui uno è β₁-bloccante e β₂-agonista parziale, due sono α₁-antagonisti, uno manca di effetti antagonisti adrenergici.
• Celiprololo, Nebivololo: β₁-bloccanti, associano un’induzione della produzione di NO (vasodilatatori).
• Sotalolo: antiaritmico di classe III con due enantiomeri, entrambi bloccanti dei canali del K con azione antifibrillatoria (rendono omogenei i potenziali d’azione cardiaci); uno è anche β-bloccante.
• Propafenone: con marcata azione anestetica locale, usato anche come antiaritmico.

Antagonisti colinergici indiretti

Tossina botulinica: proteasi che, una volta endocitata, taglia una SNARE coinvolta nel docking (e quindi nel successivo rilascio) delle vescicole di ACh.

Emicolinio: inibitore competitivo del trasportatore della colina, ne evita il re-uptake e la successiva trasformazione in ACh; ha un azoto quaternario e non passa la BEE.

Vesamicolo: inibitore non competitivo del trasportatore vescicolare dell’ACh.

Acetilcolina: t_1/2 breve, ha comunque piccoli effetti di riduzione della frequenza cardiaca e di vasodilatazione, cui consegue una lieve caduta pressoria; usata a livello topico per indurre miosi.

Agonisti muscarinici

Metacolina: più sensibile alle colinesterasi, ha un’emivita molto breve; somministrata per inalazione per valutare un’ipersensibilità della muscolatura liscia bronchiale in pazienti senza asma clinicamente evidente, nei quali provoca una forte broncocostrizione.

Betanecolo: aumenta la peristalsi nel tratto GI, la motilità e il tono a riposo dello sfintere gastroesofageo; stimola il muscolo detrusore della vescica, usato in caso di ritenzione urinaria in assenza di ostruzioni.

Carbacolo: somministrazione topica per indurre miosi, usato nel trattamento del glaucoma.

Pilocarpina: induce la miosi (trattamento del glaucoma); stimola la salivazione (uso per la xerostomia).

Antagonisti muscarinici

Atropina: alcaloide estratto dalla pianta Atropa Belladonna; usata come antidoto negli avvelenamenti da anticolinesterasici e in anestesia (favorisce broncodilatazione e riduce le secrezioni bronchiali, oltre a evitare eventuali riflessi vagali); non si usa per indurre miosi perché a livello topico ha lunga durata d’azione, si usano derivati ad azione più breve come la Tropicamide. Ha t_1/2 di circa 4 ore, per metà metabolizzata dal fegato e per metà escreta nelle urine; passa la BEE.

Scopolamina: estratta dalla Belladonna, ha effetti simili all’atropina ma passa meglio la BEE; usata per la cinetosi per il suo effetto antiemetico, o come “siero della verità” perché rende più labili le barriere psicologiche. A basse dosi, la Scopolamina dà un lieve effetto di sedazione e produce amnesia anterograda.

N.B. L’intossicazione da Atropina/Scopolamina dà mancanza di sudorazione (febbre, pelle calda), xerostomia, costipazione, ritenzione urinaria, ridotta lacrimazione, visione offuscata (manca l’accomodazione); anche effetti sul cuore (tachicardia) e sullo stomaco (ridotta secrezione acida gastrica). A concentrazioni più alte si hanno effetti centrali che vanno dall’eccitazione al delirio, fino alla depressione centrale che può portare a paralisi, collasso cardiocircolatorio, insufficienza respiratoria e coma.

Scopolamina N-butilbromuro (Buscopan^®): ha l’azoto carico, previene i crampi addominali e mestruali.

Ipratropio bromuro: antimuscarinico non selettivo, usato per favorire la broncodilatazione in pazienti con patologie polmonari nelle crisi asmatiche acute; dura 4-6 ore. Dà anche blocco M₂, che è inibitore pregiunzionale del rilascio di ACh; questo può contrastare gli effetti broncodilatatori, perché aumenta il rilascio di ACh; non diminuisce la clearance muco-ciliare.

Tiotropio: effetto simile all’Ipratropio ma con selettività M₁ e M₃ (non M₂, c’è maggior effetto broncodilatatore); è un farmaco long-lasting che dura 24 ore.

Pirenzepina: antagonista selettivo M₁, agisce a livello gangliare e inibisce la secrezione acida gastrica.

Inibitori delle colinesterasi

Per uso clinico, in caso di atonia del muscolo liscio nella vescica o nel tratto GI, glaucoma e miastenia gravis; anche antidoto contro antagonisti nicotinici che inducono paralisi neuromuscolare (curari):

Fisostigmina: inibitore reversibile, alcaloide che passa la BEE e raggiunge il SNC; usata nel glaucoma.

Neostigmina (Prostigmina^®): ...