Farmacologia - Farmaci anti-tumorali, Dispositivi di sicurezza per operatore e sicurezza ambientale - Preparazioni farmacologiche e gestione dei dispositivi medici

5 - Farmaci Antitumorali

Cancro

▪ Il cancro è una patologia caratterizzata dalla moltiplicazione incontrollata e dalla disseminazione di forme

anomale di cellule all’interno dell’organismo

▪ È la seconda causa di morte più comune nelle nazioni sviluppate (dopo le malattie cardiovascolari)

▪ Caratteristiche delle cellule tumorali maligne:

• Proliferazione incontrollata

• Dedifferenziazione e perdita di funzione

• Invasività

• Metastasi

▪ Le caratteristiche anomale mostrate dai tumori maligni sono la conseguenza di un’espressione genica

alterata tipica delle cellule tumorali e originata da mutazioni geniche ereditate o acquisite

- Le manifestazioni tumorali sono molto varie e richiedono approcci specifici.

- La massa tumorale determina sofferenza anche nei tessuti sani perché sottrae risorse energetiche e dà

sintomatologia prevalentemente quando raggiunge una certa massa critica.

- La massa si può ridurre chirurgicamente (a volte in modo risolutivo) o con radioterapia (a cicli).

- Per alcuni tumori queste strategie sono efficaci, se il tumore viene trattato in ritardo e la massa è già in

stato avanzato, risultano solo palliative.

- In molti casi posso essere non risolutive e necessitano di terapia chemioterapica sia prima e/o dopo

l’intervento

Tumori Benigni e Maligni

Tumori Benigni

Sono masse di cellule ben delimitate,

circondate da una capsula di tessuto

connettivo, incapaci di infiltrare i tessuti

circostanti o di generare metastasi, e sono

in genere ben differenziate.

Tumori maligni

Si differenziano dai tumori benigni

solamente in base alla capacità di

infiltrare altri tessuti e di formare

metastasi, ovvero di lasciare il sito di

origine (attraverso i vasi sanguigni, il

sistema linfatico o per semplice diffusione

attraverso le cavità corporee) per

sviluppare tumori in altri tessuti. 62

Classificazione dei tessuti normali in base a modalità di crescita e stato proliferativo cellulare

Tessuti stabili (Popolazioni

Tessuti proliferanti (popolazioni Tessuti non proliferanti

cellulari espandibili)

cellulari rinnovantesi) (Popolazioni cellulari statiche)

• Polmone

• Midollo osseo emopoietico • Muscolo

• Fegato

• Mucosa gastrointestinale • Osso

• Rene

• Epiteli germinali (ovaio, testicolo) • Cartilagine

• Ghiandole endocrine

• Follicoli piliferi • Neuroni

• Endotelio vascolare

→ Le cellule tumorali danno fenomeni di resistenza sia:

→

- Sistemi di membrana impediscono l’ingresso dei farmaci o li espellono

→

- Bersaglio intracellulare può modificare e non legare il farmaco

→

- Enzimi indotti come difesa

→

- Meccanismi apoptotici morte cellulare

Resistenza ai farmaci antitumorali Cellulare

Farmacologica Fisiologica • Intrinseca (alcuni tumori

• Scarso assorbimento • Grosso volume rispondono ad alcuni agenti

• Dose inadeguata tumorale (aree tumorali altri no)

• Schema di ipossiche o necrotiche • Acquisita (la resistenza agli

trattamento errato con diminuita agenti antitumorali è acquisita

• Santuari farmacologici frazione di crescita e durante il trattamento)

(diminuita Cxt al sito scarsa penetrazione - Transitoria

bersaglio) del farmaco - Permanente

Terapia antineoplastica

→

• Chirurgia Oncologica

→

• Radioterapia Esterna, da contatto/interstiziale o metabolica

→

• Chemioterapia Endovenosa, orale, endoluminale, nelle sierose, intratecale, topica

→

• Terapie loco-regionali Intra-arteriosa e stop di flusso, chemioembolizzazione, radiofrequenze,

alcolizzazioni/crioterapia

→

• Terapia ormonale Agonisti LH-RH, antiestrogeni, anti- androgeni, progestinici

→

• Immunoterapia Interferone, interleuchina, anticorpi monoclonali, vaccini

→

• Terapia genica Virus modificati, oligonucleotidi antisenso

→

• Trapianto d’organo Midollo emopoietico, fegato 63

Chemioterapia → Citotossicità

→

Immunoterapia - Passiva (immunizzazione)

- Attiva (stimolazione della risposta immunitaria)

Ormonoterapia → Deplezione del ligando/ blocco dei recettori

→

Inibitori della trasduzione del segnale Inibizione fattori di crescita specifici dei tumori

Triangolo Chemioterapico

Farmaci antitumorali

→ Gruppo eterogeneo di sostanze che inibiscono la proliferazione delle cellule tumorali con meccanismi

diversi, prevalentemente genotossici.

• Molecole di sintesi (chemioterapici),

• Prodotti naturali (antibiotici, alcaloidi, enzimi)

• Derivati semisintetici di prodotti naturali

→ che, interferendo con la sintesi o la funzione di macromolecole biologicamente rilevanti,

determinano un’inibizione della replicazione cellulare e della crescita neoplastica

→ Oltre che per i tessuti neoplastici sono anche lesivi per alcuni tessuti normali, soprattutto quelli ad alto

turnover cellulare, come il midollo osseo e le mucose del tubo digerente.

Classificazione in base al meccanismo d’azione ed alla struttura chimica

• Agenti alchilanti

• Complessi di coordinazione del platino 64

• Antibiotici antitumorali

• Antimetaboliti

• Alcaloidi vegetali (alcaloidi della vinca, epipodofillotossine, taxani, camptotecine)

- Alchilanti: mostarde azotate (ciclofosfamide, mecloretamina, clorambucil), etilenimine (thiotepa),

melanine, alchilsulfonati (busulfan), triazeni (dacarbazina), nitrosouree (carmustina, lomustina)

- Complessi di coordinazione del platino: carboplatino, cisplatino, oxaliplatino.

- Antibiotici antitumorali: antracicline (doxorubicina), mitramicina, actinomicinaD,mitomicina,bleomicina.

- Antimetaboliti: analoghi ac. folico(MTX),analoghi purine (6-mercaptopurina), analoghi pirimidine(5-

FU,ARA-C).

- Alcaloidi della vinca: vincristina, vinblastina, vinorelbina.

- Epipodofillotossine: etoposide o VP-16.

Farmaci antitumorali

→ Terapie con Farmaci Citotossici

- Agenti Alchilanti

- Antimetaboliti

- Composti naturali di origine vegetale

- Antibiotici citotossici

- Citotossici vari

→ Terapia Endocrina

- Ormoni ed Agenti Correlati

- Antagonisti Ormonali

→ Terapia Biologica

- Inibitori di Protein-Chinasi

- Modificatori della risposta biologica

→ Agenti citotossici: farmaci in grado di danneggiare o uccidere le cellule

→ Ormoni: Agiscono come antagonisti o inibitori della sintesi degli ormoni per interrompere la crescita

dipendente

→ Targeted therapies: agiscono su recettori di membrana e vie di trasduzione del segnale intracellulare che

rappresentano momenti critici per la progressione tumorale (azione su crescita, differenziazione e

sopravvivenza cellulare, angiogenesi)

Farmaci citotossici

→ I farmaci antineoplastici convenzionali causano morte cellulare attraverso:

• Danno citotossico diretto

• Interferenza con i processi replicativi

→ Non hanno effetti inibitori specifici sull’invasività, sulla perdita di differenziazione o sulla tendenza alla

metastatizzazione.

→ Poiché il loro bersaglio principale è la divisione cellulare, questi farmaci colpiscono tutte le cellule dei

tessuti normali che si dividono rapidamente.

Tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali

→ Midollo osseo ematopoietico:

• Leucopenia, immunodepressione, neutropenia febbrile, infezioni

• Piastrinopenia

• Anemia 65

→ Mucosa gastro-intestinale

• Stomatite, mucosite

• Enterite arigenerativa

• Colite mucosa-membranosa

• Diarrea

→ Cute ed annessi cutanei

• Alopecia

• Alterazione della guarigione delle ferite

→ Gonadi

• Amenorrea, azoospermia

Agenti citotossici

Agenti alchilanti

→ Capacità di danneggiare il DNA formando legami covalenti con gruppi nucleofili presenti nella catena del

DNA provocandone la rottura.

→ Mostarde azotate (ciclofosfamide, mecloretamina, clorambucil), etilenimine (thiotepa), melanine,

alchilsulfonati (busulfan), triazeni (dacarbazina), nitrosouree (carmustina, lomustina)

• Agenti non ciclo specifici, ma più efficaci nelle cellule in rapida

proliferazione (fasi G1 e S del ciclo cellulare)

• Strutturalmente differenti, hanno in comune la capacità di

divenire potenti elettrofili in seguito alla formazione di

intermedi carbo-cationici e di complessi di transizione con le

molecole bersaglio.

• Queste reazioni portano alla formazione di legami covalenti

attraverso l’alchilazione di gruppi nucleofili

Conseguenze

• Cross linking delle due eliche del DNA, con interferenza su replicazione e

trascrizione

• Formazione di basi anormali con disturbo del codice, errori di

appaiamento

• Rottura della catena 66

Agenti alchilanti - Mostarde Azotate

→ Ciclofosfamide, ifosfamide, clorambucile, melfalan, bendamustina

• Le mostarde azotate sono simili ai “gas mostarda” (iprite) usati durante la Prima guerra mondiale.

• La ciclofosfamide è l’agente alchilante più utilizzato. È inattiva finché viene metabolizzata nel fegato

da parte degli enzimi del citocromo P450.

• Ha effetti alquanto pronunciati sui linfociti e può essere utilizzata anche come immunosoppressore.

• Può essere viene somministrata per via orale o per iniezione endovenosa

→ Indicazioni: Morbo di Hodgkin, Linfomi, Carcinoma Mammario, Carcinoma ovarico , Carcinoma polmonare

a piccole cellule, Seminoma, Mieloma, Rabdomiosarcoma, Retinoblastoma, Neuroblastoma Sindrome di

Ewing, Immunosoppressione.

→ Tossicità: - Nausea, vomito

- Mielodepressione: leucopenia. neutropenia, trombocitopenia, anemia, immunodepressione

- Alopecia

- SIADH

- Cardiotossicità (ad alte dosi)

→ Cistite emorragica: ematuria, sintomi irritativi; fibrosi vescicale, carcinoma vescicale.

Questo effetto (che si manifesta anche con il farmaco correlato ifosfamide) è dovuto al metabolita

acroleina e può essere mitigato idratando abbondantemente il paziente e somministrando composti

in grado di neutralizzarlo come la N-acetilcisteina o il MESNA (Uromitexan).

Farmacocinetica Indicazioni

- Riduzione della urotossicità da

ciclofosfamide

- Riduzione della urotossicità da

ifofosfamide (dal 32% al 6,7%)

Agenti alchilanti - Nitrosuree

→ Carmustina, Lomustina, Streptozocina

• Dato che sono liposolubili e attraversano la barriera ematoencefalica, possono essere utilizzate

contro i tumori del cervello e delle meningi.

• Purtroppo, la maggior parte delle nitrosuree causa una grave depressione cumulativa del midollo

osseo che insorge 3-6 settimane dopo l’inizio del trattamento.

Altri agenti alchilanti

• Il Busulfano ha un effetto selettivo sul midollo osseo, dato che, a basso dosaggio, inibisce la formazione

dei granulociti e delle piastrine e, ad alte dosi, quella dei globuli rossi. Ha un effetto trascurabile sul tessuto

linfoide o sul tratto gastrointestinale.

• La Dacarbazina, un profarmaco, è attivata nel fegato e il composto risultante viene processato nella cellula

bersaglio, in modo da dare origine a un derivato alchilante.

Indicazioni: melanoma, m. di Hodgkin, sarcomi. Gli effetti indesiderati includono mielotossicità e nausea e

vomito gravi.

• La Temozolomide è un composto simile, ma viene utilizzata nel trattamento dei gliomi ad alto grado di

malignità, in quanto, a differenza della dacarbazina, supera la barriera ematoencefalica.

Complessi di coordinazione del platino

- Intercalano il DNA determinando la formazione di legami crociati sia intra sia intercatenari.

- Si legano a proteine citoplasmatiche e nucleari.

→ Carboplatino, cisplatino, oxaliplatino 67

Composti del platino

• Il Cisplatino è un complesso di coordinazione contenente un atomo centrale di platino. Ha un’azione simile

a quella degli agenti alchilanti. Interagisce con il DNA causando la formazione di legami crociati all’interno

della catena.

• Viene somministrato per iniezione endovenosa lenta o per infusione. È molto nefrotossico, quindi devono

essere rispettati stretti regimi di idratazione e trattamento con diuretici. Ha bassa mielotossicità, ma può

causare nausea e vomito gravi. Gli antagonisti dei recettori 5-HT3 molto efficaci nel prevenire questi effetti.

• Anche il tinnito e l’alopecia vengono causati da questo farmaco con una certa frequenza, così come le

neuropatie periferiche, l’iperuricemia e le reazioni anafilattiche.

• Altri composti del platino: oxaliplatino, carboplatino

Antimetaboliti

• Composti caratterizzati da una stretta somiglianza strutturale con i normali metaboliti cellulari.

• Interferiscono con l’utilizzazione del metabolita essenziale, impedendone la sintesi o sostituendosi ad esso

come falso substrato.

• Gli antimetaboliti antitumorali bloccano o modificano vie metaboliche necessarie alla sintesi del DNA e

RNA. Analoghi delle purine

Analoghi delle pirimidine • 6-mercaptopurina

• Antagonisti dell’acido folico

5-fluorouracile • Azatioprina

• •

Fluossiuridina Metotrexate • 6-tioguanina

• •

Citarabina Pemetrexed • Pentostatina

•

• Ralitrexed

Gemcitabina • Cladibrina

• Azacitidina • Fludarabina

Antimetaboliti - Metotrexate

→ Il metotrexate è il più importante antagonista del folato ed è uno degli antimetaboliti più utilizzati in

chemioterapia. I folati sono essenziali per la sintesi dei nucleotidi purinici e del timidilato, che a loro volta

sono essenziali per la sintesi del DNA e la divisione cellulare.

→ Usato soprattutto nel tumore del polmone.

• Tra gli effetti indesiderati più comuni ci sono depressione del midollo osseo e danni all’epitelio del tratto

gastrointestinale.

• Si possono osservare anche casi di polmonite. Inoltre, i regimi terapeutici ad alte dosi (dosi 10 volte

superiori a quelle standard), che talvolta vengono utilizzati nei pazienti che mostrano resistenza al

metotressato, possono portare a nefrotossicità, causata dalla precipitazione del farmaco o dei suoi

metaboliti nei tubuli renali.

• I regimi terapeutici ad alte dosi devono essere seguiti dalla somministrazione di acido folinico (leucovorina),

che inibisce il trasporto attivo di MTX nelle cellule. È un composto protettivo, di “salvataggio” per le cellule

non tumorali. 68

Antimetaboliti - Pemetrexed

→ Alimta (analogo dell’acido folico)

Indicazioni

- Trattamento del Mesotelioma pleurico maligno non resecabile (In associazione con Cisplatino)

- Trattamento del Carcinoma Polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico

dopo precedente chemioterapia (In monoterapia)

Antimetaboliti - Analoghi dei nucleotidi

→ Analoghi delle purine: Mercaptopurina, Tioguanina, Fludarabina Fosfato

→ Analoghi delle pirimidine: Fluorouracile, Capecitabina, Citarabina, Gemcitabina

→ Gli analoghi purinici e pirimidinici svolgono la loro funzione antitumorale come falsi substrati nelle vie

biosintetiche dei nucleotidi purinici e pirimidinici e quindi nella sintesi del DNA.

→ Spesso questi farmaci necessitano di attivazione per fosforilazione a nucleotidi trifosfato, agendo come

profarmaci.

→ Il Fluorouracile inibisce viene incorporato nell'RNA, con alterazioni del suo processamento e funzionalità,

ed interferisce con la sintesi del DNA.

Usato soprattutto nel tumore del colon retto.

Viene somministrato per via parenterale. Gli effetti indesiderati principali sono danno epiteliale

gastrointestinale e mielotossicità. Possono manifestarsi anche disturbi cerebellari.

Il Capecitabina e Gentamicina

Usato soprattutto nel tumore del pancreas, colangiocarcinoma (dei tessuti epatici deputati alla formazione

di bile) e colon retto.

Antibiotici citotossici – Antracicline

Antracicline:

1) Tagli nel DNA mono e bicatenario mediante produzione di radicali liberi e interazione con la

topoisomerasi II;

2) Azione intercalante tra le catene di DNA; alterano la sintesi dell’RNA.

• Prodotti naturali derivanti da uno streptomyces.

• Sono molto efficaci contro le leucemie, cancro della mammella e cancro del polmone.

• Effetti collaterali: diarrea spinta (perché si depositano nei plessi nervosi intraneurali interstiziali) e

cardiotossicità. →

• Usati molto nelle leucemie soprattutto infantili hanno provocato lesioni cardiache da rendere necessità

di trapianto.

• Il principale antibiotico antitumorale, tra le antracicline, è la doxorubicina.

Altri composti correlati sono l’idarubicina, la daunorubicina, l’epirubicina e il mitoxantrone. L’amsacrina ha

un’azione simile a quella di questo gruppo.

• La doxorubicina inibisce la sintesi del DNA e dell’RNA; l’effetto sul DNA è dovuto principalmente

all’interferenza con la topoisomerasi II.

• La doxorubicina viene somministrata per infusione endovenosa. Lo stravaso del farmaco può causare

necrosi locale. In aggiunta agli effetti indesiderati generali, la doxorubicina può causare danni cumulativi e

dose-dipendenti al miocardio, provocando aritmie e insufficienza cardiaca.

• Gli effetti indesiderati più comuni includono nausea, vomito, mielodepressione e alopecia.

Antibiotici citotossici

• La Bleomicina causa frammentazione delle catene del DNA. Agisce sulle cellule che non sono in divisione.

Gli effetti indesiderati includono febbre, allergie, reazioni mucocutanee e fibrosi polmonare. È praticamente

priva di effetti mielotossici. 69

• La Dactinomicina si intercala al DNA, interferendo con la RNA polimerasi e inibendo la trascrizione.

Interferisce anche con l’azione della topoisomerasi II. Gli effetti indesiderati includono nausea, vomito e

mielodepressione.

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