Farmacologia del Parkinson

FARMACOLOGIA DEL PARKINSON

Si chiamava shaking pulsy, ovvero una paralisi tremante. È caratterizzata da rigidità muscolare, fissità dello sguardo, bradicinesia

sia quando si inizia sia quando si termina il movimento, tremore a riposo e instabilità posturale.

Nella bradicinesia le braccia non oscillano, ma sono ferme, aderenti al corpo. Abbiamo una motilità spontanea e ridotta. Il tremore è

il segno più rilevabile, descritto tremore a riposo è come se il paziente contasse dei soldi. C'è una difficoltà nello spostarsi da un

posto ad un altro. I pz camminano veloci con i busto piegato in avanti e a volte non riescono a cambiare direzione in modo veloce.

Ci può essere demenza, abbassamento del tono dell'umore e disturbi della sensibilità. Abbiamo descritto il paziente come appare.

Colpisce soprattutto gli individui al di sopra dei 65 anni. Esiste anche una forma giovanile. Il morbo di P. giovanile si può

diagnosticare grazie alle nuove tecniche. È una malattia invalidante ed evolutiva. Si può avere morte per polmonite ab ingestis o

blocco dei muscoli respiratori.

Diagnosi.

La diagnosi è possibile perchè i mezzi diagnostici sono abbastanza buoni. Un metodo è quello del DaTSCAN che è una scintigrafia

cerebrale con radiofarmaco. Si usa lo iuflopane che è un farmaco radiomarcato derivato della cocaina. Si lega ai recettori della

dopamina, localizzati nello striato e ci permette di contare le cellule.

Fisiopatologia.

C'è poca dopamina al livello dei gangli della base. Abbiamo una perdita di cellule. Se facciamo un'autopsia la sostanza nigra è

diventata pallida proprio per la perdita di cellule. I sintomi ci sono quando c'è una riduzione del 60-80% della dopamina nello striato.

C'è una componente genetica e qui il discorso è abbastanza ampio. Ne parliamo in modo semplice. Si sono trovati dei geni che

sembrano essere coinvolti nel morbo di Parkinson.

• Alfa-synucleina: è una proteina di membrana e sembra avere un ruolo nella trasmissione. Va a formare i corpi di Lewy che

alterano la formazione fibrillare.

• Parkina: ci sono delle mutazioni responsabili delle forme familiari del morbo.

Quando abbiamo mutazioni sull'alfa-synucleina o sulla parkina abbiamo un avvolgimento proteico sbagliato che porta a morte

cellulare, per cui abbiamo morte dei neuroni. La parkina può andare a formare dei ROS che vanno ad alterare l'alfa e la parkina.

Terapia farmacologica.

Levodopa.

Rimpiazzo tutta la dopamina che viene a mancare nel parkinson. Diamo levodopa, arriva al livello periferico, passa la barriera

ematoencefalica e poi viene decarbossilata a dopamina. Già sappiamo che la levodopa è uno dei farmaci che non segue la regola

della ionizzazione: dovrebbe essere assorbita al livello gastrico ma non viene assorbita perchè c'è una competizione tra la levodopa e

altri amminoacidi. Per cui si deve seguire come minimo una dieta ipoproteica o lontano dia pasti. Una volta che la levodopa si è

trasformata in dopamina, la dopamina viene degradata.

Il 70-80% della levodopa che diamo viene eliminata con le urine sotto forma di un metabolita. Il rimanente viene decarbossilato e

convertito a dopamina. La levodopa quando la diamo, in parte viene trasformata in dopamina e rimane al livello periferico. La

levodopa ha anche un metabolismo che riduce ulteriormente la dose che arriva al SNC.

Diamo dopamina, il 70% lo perdiamo con le urine; il 30% rimanente in realtà raggiunge il cervello solo con l'1-3%. Questo perchè il

27% viene trasformata in dopamina al livello periferico e non può entrare nella barriera ematoencefalica.

Possiamo o dare una dose più alta di levodopa, però se do tanta levodopa posso andare in contro a diversi effetti collaterali. Oppure

posso dare un inibitore della dopa-decarbossilasi. In questo modo faccio sì che quel 30% invece che essere metabolizzato a dopamina

rimane levodopa. La carbidopa e la benserazide sono date in un rapporto 4:1 con la levodopa. Non passano la barriera, per cui

impediscono la trasformazione di levodopa e dopamina a livello periferico. Dal 30% ricavo un 10% che comincia ad essere

ragionevole.

Quando tratto il pz con la levodopa il sintomo più responsivo è la bradicinesia che si attenua. Si può iniziare con un rapporto di 4:1

per tre volte al giorno per arrivare anche a 10:1. Il pz ricava benefici soprattutto nella prima fase del trattamento che arriva anche a 3-

5 anni. Da qui in poi gli effetti cominciano a ridursi e il pz va incontro a periodi on-off, alti e bassi. Perchè? Sono meccanismi

conducibili a farmacocinetica. Non c'è un meccanismo noto che spiega perchè a parità di dosi il pz senta o no miglioramenti. Un altro

meccanismo è una supersensibilità dei recettori dopaminergici, come se la terapia non funzionasse più bene. Pian piano c'è una

riduzione della concentrazione di levodopa. Questo perchè vedremo che ci sono un po' di effetti collaterali. La levodopa sicuramente

allevia la malattia, riduce la mortalità ma non frena la malattia.

Effetti collaterali.

Tutti gli effetti da levodopa sono quelli da dopamina. Ci sono effetti periferici ed effetti centrali.

• Periferico. Effetti gastrointestinali: nausea, vomito. C'è una stimolazione della CTZ che è vicina al centro del vomito e la

dopamina sembra stimolarla. La dopamina ci riesce perchè questa zona è protetta da una scarsa barriera ematoencefalica. Il

domperidone può bloccare i centri dopaminergici e non dare effetti collaterali. Effetti cardiovascolari: tachicardia,

ipertensione, fibrillazione atriale. Nella via di sintesi di adrenalina e noradrenalina la dopamina è un precursore.

• Centrale. Andiamo sul piano neurologico: discinesie, che racchiudono una serie di problemi: alterazioni dell'espressione

facciale, emiballismo. Il pz molto spesso è ben disposto a tollerare queste discinesie: preferisce sentirsi un po' più disinibito

piuttosto che essere bloccato. Quando i sintomi sono molto forti, allora si interrompe momentaneamente il farmaco.

• Comportamentali: insonnia, eccitabilità, allucinazioni fino a versi e propri stati psicotici. Anche qui il farmaco si può

sospendere.

Tutti gli effetti di eccesso di dopamina al livello periferico vengono attenuati da inibitori delle decarbossilasi, mentre vengono

accentuati quelli periferici.

Altri effetti della L-dopa: anemia, colorazione brunastra di urine, saliva e secrezioni vaginali, priapismo.

Quando sarebbe da evitare il trattamento?

Nel glaucoma ad angolo chiuso, melanoma o lesioni premelanotiche perchè la dopamina è anche un precursore della melanina, ulcera

peptica perchè aumenta la produzione di acido cloridrico, psicosi.