Farmacologia del diabete

FARMACOLOGIA DEL DIABETE

Sindrome iperglicemica iperosmolare: severa iperglicemia, intensa disidratazione, iperosmolarità plasmatica.

Rapporto tra diabete e sindrome metabolica.

Ciascuno dei 2 è un fattore di rischi o indipendente per lo sviluppo di malattia cardiovascolare.

Questo non è un argomento secondario. Probabilmente della glicosilazione abbiamo studiato l'emoglobina glicata. È la punta di un

iceberg. Un pz con un'anomalia alla glicemia a digiuno al di sotto de limite minimo per il diabete o un'intolleranza al test da carico ha

qualche altro milioncino dell’emoglobina glicata.

L'importanza nelle patologie cardiovascolare dei fattori di glicazione che sono sempre più coinvolti nella patogenesi dell'ipertensione

dell'aterosclerosi e della ridotta sensibilità a stimoli vasodilatatori come quelli mediati dal NO. Questo si mette in moto da prima di

essere francamente diabetici. ancora prima di avere una emoglobina glicata significativa per il diabete.

[studiare i prodotti glicati avanzati].

Insulina.

Effetto metabolico.

Serve ad abbassare la glicemia. La possiamo abbassare in vario modo:

togliendo il glucosio dal sangue → c'è il problema della captazione da parte dei trasportatori.

Indirizzarlo verso vie metaboliche che lo fanno sparire. O viene accumulato, oppure scompare pe ricomparire sotto forma di ATP.

Entra e tanto per capirsi non è nella condizione di rientrare nel sangue. Questo processo di farlo scomparire è accompagnato da una

inibizione della via inversa: inibisce la glicogenolisi. Un modo semplice per riversare glucosio nel sangue è quello di resintetizzarlo a

partire da sorgenti non glucidiche (gliconeogenesi). L'insulina inibisce la gluconeogenesi. Una crisi ipoglicemica da insulina parte da

questi meccanismi. Anche quando pensiamo di aver dato la dose sufficiente, basta un piccolo squilibrio tra quanta insulina data e

quanto pasto facciamo, tra quando le prendiamo e quando mangiamo, per avere un rischio di ipoglicemia. L'azione sul metabolismo

glucidico è indirizzata ad accumulare, prevenire la glicogenolisi e inibire la gluconeogenesi.

La stessa cosa si vede sui lipidi. Abbiamo visto con i farmaci contro le dislipidemie. Le VLDL quando vengono riconosciute

dalla lipoproteinlipasi, sganciano acidi grassi che vengono captati dal tess adiposo sotto forma di trigliceridi. L'insulina previene il

riversamento di acidi grassi nel circolo attraverso i trigliceridi. Tutto è orientato verso l'anabolismo. Gli acidi grassi sono

fondamentali nella malattia diabetica.

Sulle proteine stesso discorso. L'insulina è un classico ormone anabolizzante. Tutto è orientato verso la sintesi di proteine. C'è una

inibizione del catabolismo proteico. Per cui l'insulina per definizione è un ormone anabolizzante.

Se immaginiamo nel tempo un pz di mezza età che passa attraverso IFG, IGT e poi diventa diabetico franco ce lo aspettiamo

dapprima obeso e poi perde peso. I farmaci antidiabetici si segnalano per far aumentare peso.

Terapia DM.

Somministrazione insulinica:

• insulina ad azione ultra rapida

• rapida

• intermedia

• lenta.

Queste sono le curve della glicemia quando infondiamo glucosio in un pz a cui abbiamo dato insuline di vario tipo.

L'insulina aspartico che viene fatta per pochissime modifiche è una insulina che garantisce un controllo metabolico rapidissimo

l'insulina glargina consente un controllo prolungato nel tempo. È più di una ultra lenta.

Tra questi due estremi ci sono l’insulina regolare, quella lenta e quella ultra lenta.

Tutte queste cose sono state fatte nel tempo superando alcuni ostacoli:

insuline estrattive

insuline umane ricombinanti → è stato sufficiente lavorare su determinate sequenze per modificare il tempo di insorgenzza di azione

e il tempo di durata. Nella vita pratica succede che se devo andare a fare un pranzo, la uso perché voglio uno stretto controllo

metabolico. Quanto tempo prima me al devo prendere l'insulina?

Se faccio una rapida devo anticipare l'intervallo di tempo tra la somministrazione e il pasto.

Un ultra lenta o peggio sulla glargina chiedo un controllo tonico di base.

Con quelle lente o ultra lente m basta una somministrazione alla sera. Con la glargina me ne basta 1.

Forse le ultra lente stavano dando segnali di tipo epidemiologico di una maggiore incidenza di tumori tra coloro che ne facevano uso.

Questa è una cosa caratteristica di alcuni farmaci, soprattutto di quelli che esercitano un tono metabolico prolungato. Non c'è una

prova convincente che una insulina ultra lenta o glargina possano aumentare l'incidenza di tumori. È vero anche che prima di

spargere terrorismo culturale in una popolazione complessa dei pz diabetici, bisogna stare attenti. questo vale anche per l'eccessiva

enfasi data agli ultimi farmaci antidiabetici come gli analoghi del GLP1. Sono stati accolti come panacea, ma dopo 2 anni sono stati

messi sotto stretta sorveglianza perché provocano malattie infiammatorie e proliferativa del pancreas.

Non c'è categoria di farmaci contro il diabete per possibili gravi effetti collaterali.

Una volta che abbiamo preso confidenza con le insuline è l'esperienza che ci guida.

Effetti collaterali.

Equilibrio tra effetto anabolizzante e discesa del glucosio sotto i livelli standard. Abbiamo ipoglicemia o perché abbiamo dato troppo

farmaco, oppure perché il pz ha sotto dosato la sua alimentazione o attività fisica. Altre conseguenze sono: diatesi allergiche ecc.

terapia DM2.

Prima linea: ipoglicemizzanti orali distinti in secretagoghi e euglicemizzanti.

I secretagoghi stimolano il rilascio di insulina.

Euglicemizzanti →

seconda linea → insulina.

Sulfalinuree.

Il capostipite dei farmaci ipoglicemizzanti, perché basati sull'aumentato rilascio di insulina, sono le sulfalinuree. Questo schema qui lo

abbiamo già visto. Il diazossido poteva essere usato nella terapia degli insulinomi. Tutto era legato al fatto che la chiusura del canale

del k faceva aprire dei canali del calcio, entra il calcio, attiva gli elementi del citoscheletro che trascinano e rilasciano i granuli di

inulina. Le sulfalinuree bloccano i canali del potassio. Sono i primi farmaci ipoglicemizzanti ad essere usati.

Tra quelle di prima gen. c'è stata la torbutamide. Ha lasciato segno per motivi cardiovascolari.

Terza generazione.

C'è stata tutta questa evoluzione perché c'era la necessità di controllare il metabolismo. Ma poi perché i canali del potassio stavano non

solo qui, ma anche al livello cardiaco nel microcircolo. Con la torbutamide, I gen., che bloccava tutti i canali de K, c'è stato un aumento

degli effetti cardiovascolari.

Questo ha portato alla II gen.: glizipide, gliburide e glimepride.

Ora si stanno facendo farmaci di II gen.

Non sono farmaci oggi molto usati, perché una sollecitazione continua della capacità di sintesi dell'insulina porta ad un esaurimento.

Effetti collaterali.

Ipoglicemia: lo stimolo alla secrezione di insulina non è sempre bilanciato.

Aumento ponderale.

eritemi

aritmie anche gravi

interferenze metaboliche con Warfarin, sulfamidici e farmaci che agiscono sul citocromo p450.

Dopo un po' insorge una resistenza alle sulfalinuree. Non sempre si raggiungeva l'equilibrio con l'alimentazione. Ci sono anche fattori

intrinseci come l'esaurimento delle cellule beta. Queste si desensibilizzano all'azione delle sulfalinuree o perdono la capacità di fare

insulina.

Lo possiamo fare sia nel diabete di tipo I che di tipo II.

Nel I abbiamo il vantaggio di poter ridurre la quantità di insulina perché le sulfalinuree non solo aumentano il rilascio ma aumentano

anche la sensibilità del recettore all'azione dell'insulina. Nel II possiamo mettere una insulina, non glargina ma una lenta prima di

dormire, e usare dosi più basse di sulfalinuree. questo aumenta la sensibilità del pancreas alle sulfalinuree.

Con una lenta, ultra lenta possiamo avere un controllo basale di alcune ore. Il senso dell'associazione p quello di ridurre la dose per

salvaguardare la cellula beta.

Nel DM1 il senso delle sulfalinuree è quello di far funzionare meglio l'insulina.

Con la sulfalinuree data a cena c'è rischio di ipoglicemia notturna. La possiamo dare più bassa e mettere un'insulina lenta che consente

un controllo glicemico non strettissimo e protegge da ipoglicemia. Sono schemi in cui i pz non prendono sulfalinure per niente.

Metiglinidi.

È un'altra categoria assimilabile alle sulfalinuree.

Metaprinide.

Netaprimide.

Sono farmaci testati in un numero di studi clinici molto ampio e corposo come numerosità di pazienti. Sono poco usati rispetto alle

sulfalinuree di cui condividono il meccanismo d'azione. offrono un controllo glicemico migliore. La classe medica è stata molto

resistente.

Biguanidi.

Usciamo dai farmaci che stimolano la secrezione dell'inulina ed entriamo negli Euglicemizzanti.

Metformina e fenformina.

La Metformina è un farmaco molto vecchio.

Le Biguanidi agiscono indipendentemente dalla presenza di cellule beta funzionanti. Sperimentalmente vediamo un controllo

metabolico indipendentemente dai livelli circolanti di insulina.

Azione.

Attraverso una serie di effetti sul metabolismo intermedio. La glicolisi provoca una maggiore estrazione de glucosio dal sangue.

Abbiamo inibizione della gluconeogenesi. Sono effetti su metabolismo intermedio de glucosio. Migliorano il controllo glicemico

agendo sul metabolismo intermedio.

Altri effetti hanno a che fare con il la biodisponibilità del glucosio. È probabile che ci sia una riduzione dei livelli ematici di glucagone.

Agiscono diversamente dall'insulina. Non vediamo un aumento ponderale significativo .la tenenza alle crisi ipoglicemiche è meno

vistoso.

Effetti collaterali.

Nausea, deficit di B12, vomito, meteorismo, diarrea, anemia perniciosa, acidosi lattica.

Limitazioni.

Pz con disfunzione renale.

Questo è poi l'altro aspetto che ha fatto della Metformina la novità degli ultimi anni: si pensa che abbia attività antineoplastiche. Ancora

una volta tutto parte da considerazioni epidemiologiche: riduzione dei tumori in pz che prendono Metformina.

Il meccanismo non è chiaro. Si pensava che avendo un effetto diretto, poteva essere assimilata ad un farmaco che aumentava la

sensibilità all'insulina. Poi ci sono altri effetti:

indiretto → la Metformina inibendo la gluconeogenesi epatica, quindi diminuendo un meccanismo di riversamento nel sangue, a lungo

andare porta ad una riduzione dell'insulina circolante. L'insulina ha un'azione trofica e promutagena sulle cellule tumorale. C'è una

riduzione dell'interazione dell'insulina con i recettor