Farmacologia - benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi , oppiacei

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO: I RECETTORI PIÙ IMPORTANTI DEL SISTEMA NERVOSO

• RECETTORE NICOTINICO PER ACETILCOLINA
• SI TROVA NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E A LIVELLO DELLA PLACCA MOTRICE

ENZIMA NERVOUSOGENERATO DA 290 POSTI DI GLI

Glicoproteina di membrana costituita da 5 subunità: 2 α, 1 β, 1 γ e 1 b(quello nervoso è fatto di 2 subunità α - 2 β subunità β) → 9 diversi tipi → MEMORIA + AFFETTIVITÀ9 DIVERSI TIPI → DIVERSI TIPI

OGNI SUBUNITÀ PESA CIRCA 50 KDA

• CI SONO 2 FESSURE (una tra subunità α e γ e l'altra tra γ e δ) CIASCUNA DELLE QUALI LEGA ACETILCOLINA

QUESTE SONO LE 4 COMPONENTI DI OGNI SUBUNITÀ:ALPHA-ELICHE IDROFIOBICHE DI 20 AMINOACIDI

LA SUBUNITÀ M2 È CRUCIALE: NELLA SUA PORZIONECHE AGGETTA VERSO IL LUME DEL CANALE HA UN ANELLO DI AMINOACIDI IDROFILICI, IMPORTANTI PER LA FUNZIONE DEL CANALE

ACETILCOLINA NON LEGATA

2 MOLECOLE DI ACETILCOLINA LEGATE

• QUANDO 2 MOLECOLE DI ACETILCOLINA SI LEGANO PASSANOSIA IONI Na⁺ SIA IONI K⁺ CON SELETTIVITÀ PRESSOCCHÈ UGALE!(questa è una grossa differenza con i canali voltaggio-dipendenti,che invece sono selettivi o per Ioni Na⁺ o per Ioni K⁺)

• AL LIVELLO DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE CI SONO30 MILIONI DI RECETTORI NICOTINICI PER ACETILCOLINA(per attivare il muscolo occorre attivare circa il 15-50%)

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO: I RECETTORI PIÙ IMPORTANTI DEL SISTEMA NERVOSO

RECETTORE NICOTINICO PER ACETILCOLINA

SI TROVA NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E A LIVELLO DELLA PLACCA MOTRICE

Glicoproteina di membrana costituita da 5 subunità: 2 α, 1 Β, 1 Γ e 1 δ (quello nervoso è fatto di 2 subunità α + 2 subunità β) ➔ memoria + affettività

9 DIVERSI TIPI

Ogni subunità pesa circa 50 kDa

Ci sono 2 fessure (una tra subunità α e α e l’altra tra α e δ) ciascuna delle quali lega acetilcolina

Queste sono le 4 componenti di ogni subunità:

Alpha-elicse idrofobiche di 20 amminoacidi

La subunità M2 è cruciale: nella sua porzione che aggetta verso il lume del canale ha un anello di aminoacidi idrofobici, importanti per la funzione del canale

ACETILCOLINA NON LEGATA

2 MOLECOLE DI ACETILCOLINA LEGATE

QUANDO 2 MOLECOLE DI ACETILCOLINA SI LEGANO PASSANO SIA IONI Na⁺ SIA IONI K⁺ CON SELETTIVITÀ PRESSOCCHÈ UGUALE!

A LIVELLO DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE CI SONO

30 MILIONI DI RECETTORI NICOTINICI PER ACETILCOLINA

(per attivare il muscolo occorre attivare circa il 1-5%!)

TECNICA DEL PATCH CLAMP

BLOCCO LA DIFFERENZA DI POTENZIALE, QUINDI QUELLO CHE VEDO È LA CORRENTE. VADO CON UNA PIPETTA SU UN PEZZETTINO DI CELLULA E MISURO LA CORRENTE.

RECETTORE NICOTINICO DELL'EMBRIONE (SUBUNITÀ Γ)I PERIODI DI APERTURA DURANO DI PIÙ E PASSANO PIÙ CARICHE

RECETTORE NICOTINICO DELL'ADULTO (SUBUNITÀ ε)I PERIODI DI APERTURA DURANO DI MENO E PASSANO MENO CARICHE

STATO A RIPOSO

STATO ATTIVO

STATO DESENSITIZZATO (FASE RAPIDA)

STATO DESENSITIZZATO (FASE LENTA)NON CONVIENE ANCHE SE HAI LIGANDI ATTACCATO!

QUANDO PARLIAMO DI RECETTORI CANALE (quello nicotinico per Ach ma anche altri)NON È CHE IL CANALE SIA APERTO O CHIUSO SEMPLICEMENTE: IL CANALE OSCILLA PER FATTI SUOI DALLO STATO CHIUSO ALL'APERTO... UN AGONISTA FACILITA IL PASSAGGIO DALLO STATO CHIUSO A QUELLO APERTO!

COMPLETARE

Recettore ionotropico per GABA: GABA_A

Siti di legame per GABA: si trovano su subunità β

Eteropentamero fatto di subunità α, β e γ

Ogni subunità pesa circa 50 kDa

Fa passare ioni Cl^-; quindi induce un IPSP

• Il meccanismo di spegnimento è dato dal reuptake da parte di cellule gliali ma anche da parte delle cellule presinaptiche stesse!

Ci sono molti farmaci che legano questo canale...

• Sito di legame per benzodiazepine: subunità α
• Sito di legame per barbiturici: subunità α e β
• Agonisti:
• Benzodiazepine
• Barbiturici
• Alcol
• Antagonisti:
• β-Carboline
• Bicucullina

Attenzione che questi 3 modulatori legano il recettore in siti diversi, quindi possono anche agire in contemporanea!!!

Primo farmaco che agisce sul recettore GABA_A: le benzodiazepine

Classificate come ansiolitico-sedativi

• Le benzodiazepine agiscono come modulatori allosterici del GABA – facilitano il lavoro del GABA, ma ha bisogno di GABA per esercitare il suo effetto!

SOLO GAB