Concetti principali di farmacologia

Informazioni generali su farmacologia e somministrazione dei farmaci

12.10.2015 Anna Maria Di Giulio annamaria.digiulio@unimi.it

Libri consigliati

“Farmacologia generale e speciale per le lauree sanitarie” Piccin; “Farmacologia” Masson.

Esame

Scritto. I vari moduli sono tutti insieme lo stesso giorno, ma scaglionati, perciò si possono fare uno o più moduli. Domande chiuse. Guardare il programma. Le materie sono divise in 4 blocchi.

Farmacologia

Noi non vogliamo solo l’effetto qualitativo, ma anche il quantitativo: intensità, durata e quantitativo. Tutta la farmacologia generale e speciale predispongono a un corretto uso dei farmaci. Sono essenziali. La farmacologia è la scienza che studia i farmaci e i loro effetti sugli organismi viventi a scopo terapeutico, profilattico e diagnostico. Si interfaccia con altre discipline:

• La farmacia, perché prepara il farmaco ed è importante per definire gli aspetti quantitativi;
• La terapia, cioè l’uso del farmaco nella malattia, perché ogni individuo è diverso dall’altro;
• La psicologia, che crea l’area della psicofarmacologia per le malattie centrali e psicosi;
• La tossicologia, che studia gli aspetti tossici;
• La farmacoeconomia e farmacoepidemiologia, che si sviluppano quando il farmaco è usato su un campione ampio e si rilevano effetti collaterali non ancora comparsi;
• La farmacogenetica, che cerca di capire il perché di diverse risposte negli individui, mette in relazione l’aspetto genetico con la variabilità della risposta ai farmaci, che dipende da quanto farmaco giunge al sito di azione;
• La farmacogenomica, che studia il DNA nel tentativo di individuare nuovi bersagli farmacologici.

Il farmaco è qualsiasi agente chimico in grado di indurre una modificazione funzionale in un organismo vivente attraverso un’azione fisica, chimica o fisico-chimica. È uno xenobiotico, cioè introdotto dall’esterno. Noi gli chiediamo effetti positivi, perciò c’è la definizione dell’OMS, che sottolinea il vantaggio del farmaco, anche se in realtà questo fa sia bene che male. È inevitabile che ci siano anche reazioni avverse. È impossibile separare le proprietà utili da quelle dannose!

Classificazione dei farmaci

Ce ne sono diverse in base:

• Alla costituzione, cioè alla loro origine (naturali o galeniche, semisintetici, sintetici e biotecnologici),
• All’impiego terapeutico, cioè sui sistemi su cui agiscono,
• Al meccanismo di azione, cioè anche su come agiscono,
• Alla struttura chimica (steroidi, alcaloidi, barbiturici, glicosidi).

Secondo il Ministero della Salute i farmaci sono classificati in: origine industriale, preparati in farmacia, omeopatici, fitoterapici. Molti farmaci sono di origine vegetale. L’omeopatia è una scienza con due principi base: "i simili eliminano i simili" e "la diluizione 1a10alla6 e lo scuotimento hanno proprietà eccezionali". Secondo lei non è così, è molto contro l’omeopatia, perché la gente crede che il medico non stia vicino al paziente come l’omeopata. Omeopatici e fitoterapici non sono farmaci!

C’è una classificazione in base al principio di rimborsabilità: a carico del SSN (A), del cittadino (C), solo in ambito ospedaliero al SSN (H).

Denominazione dei farmaci

Hanno 4 nomi, cioè il nome chimico, che ci dice la costituzione chimica; il nome generico, un nome semplice usato in qualsiasi nazione e si scrive in minuscolo, attribuito dalla USAN (United States Adopted Names, un documento per rendere standard il nome dei farmaci); il nome ufficiale, con cui il farmaco viene registrato dalle unità regolatorie (AIFA, FDA, EMA) in maiuscolo; e il nome commerciale, stabilito da chi lo vende, che gli dà il nome che vuole con la R di marchio registrato.

Fonti degli standard dei farmaci

La produzione dei farmaci può avvenire da chiunque possa, ma deve essere standardizzata. Esiste la farmacopea ufficiale per ogni paese, cioè documenti da rispettare, in accordo con quella europea; e il formulario nazionale (FN). Questi due servono per standardizzare. Nell’informatore farmaceutico ci sono tutti i foglietti illustrativi di tutti i farmaci disponibili: sono 3 parti, una per i farmaci, una per i prodotti farmaceutici e una per le aziende. C’è anche il REFI, cioè il repertorio farmaceutico (da cercare su internet http://www.informatorefarmaceutico.it), utile da consultare.

Foglietto illustrativo

Ci sono tutte le indicazioni dettagliate, accessibili anche al paziente.

Formulazioni farmaceutiche

Dette anche forme, cioè il farmaco, il principio attivo, è stato preparato per essere assunto dal paziente. È molto importante in connessione alla farmaceutica perché il modo determina l’assorbimento del farmaco, cioè l’efficienza di assorbimento nel sito. Questo è un momento fondamentale perché se ad esempio il tempo è molto lungo, questo influenza la risposta al farmaco, perché per avere una risposta serve determinato farmaco in circolo nel sangue (la quantità è molto importante). Il livello minimo se non viene raggiunto è come se non avessi preso il farmaco.

Il fatto di avere una formulazione che incide su questo è il cardine della farmacocinetica, diversa dalla farmacodinamica che studia l’interfaccia del farmaco con l’organismo. La farmaceutica disegna tanti tipi di formulazioni per proteggere il principio e favorire l’assorbimento. La scelta della forma farmaceutica dipende da molti fattori. Essa agisce anche per influenzare la biodisponibilità, cioè un parametro che ci dice la percentuale di farmaco che arriva inalterata e quindi ancora attiva al compartimento ematico, questo perché ci sono tantissime interferenze che riducono la dose di farmaco che arriva al sangue; oltre alla velocità di assorbimento.

I farmaci ad esempio sono resi più lipofili, per attraversare molto meglio le membrane, e hanno piccolo peso molecolare per aumentare l’assorbimento. La lipofilia è poi un problema durante l’eliminazione da parte del rene perché il farmaco deve trovarsi sciolto in un liquido, perciò la molecola deve diventare idrosolubile. Il compito del fegato è trasformare questa molecola. Ci sono anche diverse somministrazioni.

La farmacologia si suddivide in farmacocinetica (ADME-Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione), che si occupa dell’andamento temporale delle concentrazioni plasmatiche e dei fattori che le influenzano (altri farmaci, cibo, patologie, flusso ematico ecc.), e farmacodinamica. La farmacocinetica è quello che nostro organismo fa al farmaco, sono i processi che subisce e le interazioni. La farmacodinamica ci dice come reagisce, quali sono gli eventi che si scatenano e l’effetto terapeutico, cioè cosa fa il farmaco all’organismo. È trattato in base alla patologia da combattere.

Effetti farmacologici e dosaggio

L’effetto farmacologico è il motivo per cui prendiamo il farmaco ed è il risultato di più elementi:

• Il tipo di farmaco (il sito d’azione, la relazione concentrazione-effetto e la biodisponibilità);
• Il paziente (condizioni ambientali, psicologiche, patologiche, corredo genetico e attività enzimatiche);
• Il regime terapeutico (formulazione, via di somministrazione, frequenza di somministrazione e dose).

La finestra terapeutica

La concentrazione plasmatica del farmaco è essenziale, perché è in relazione al sito recettoriale in cui deve agire e ci permette nel tempo di fare considerazioni importanti. Se disegno una curva concentrazione-tempo, mi rendo conto che ricavo dei parametri:

• La concentrazione minima efficace è quella da raggiungere perché si abbia l’effetto terapeutico, al di sotto il farmaco non fa nessun effetto. Se l’assorbimento è inefficiente o molto prolungato e ciò che viene assorbito è eliminato (curva che sale: assorbimento; curva che scende: eliminazione), può darsi che non si raggiunga mai la concentrazione minima efficace e non si abbia mai l’effetto terapeutico. Da una parte è positivo, ad esempio il curaro delle frecce degli indiani per uccidere gli animali, che una volta ingeriti, non provocavano nulla in loro, non morivano: ciò avviene perché il curaro viene metabolizzato così in fretta perciò non diventa efficace nell’uomo, mentre sì nella preda perché entra subito nel sangue. La B è la situazione ideale.
• La concentrazione minima tossica (massima tollerata-A), cioè responsabile di tossicità.
• L’intervallo tra le due è detto range terapeutico o finestra terapeutica: ho effetto se sono in mezzo a questo intervallo.
• Il tempo di latenza è quello che serve per raggiungere la concentrazione minima.
• La durata dell’effetto è il tempo in cui la concentrazione del farmaco rimane sopra la concentrazione minima.
• L’intensità è quanto sopra siamo alla concentrazione minima.

Se abbiamo bisogno di effetto acuto va bene una sola somministrazione; se bisogna mantenere costante nel tempo nel caso sia cronica, uso somministrazioni ripetute che oscillano nel range della finestra terapeutica. In questo caso oltre a somministrare il farmaco in un intervallo con dosi precise, ho anche una dose di carico per accelerare il raggiungimento della concentrazione plasmatica voluta, che è il doppio di quella di mantenimento, per arrivare subito al massimo. È il sistema più efficace ad esempio con gli antibiotici. Così abbiamo mantenuto costanti le concentrazioni plasmatiche del farmaco.

Relazione dose-effetto

La relazione dose-effetto può essere fatta sia sul singolo individuo, oppure con più individui, per avere informazioni sulla variabilità individuale. Lo studio di questo rapporto dà informazioni importanti. Dalla dose sappiamo la concentrazione plasmatica e quindi quella nel sito, perciò vediamo l’intensità dell’effetto. Si può giocare sull’intensità. Posso rappresentare questo rapporto con una scala semi-logaritmica in una curva effetto-dose: ho una relazione lineare fino al raggiungimento di un effetto massimo oltre al quale non riesco ad andare, perché sono stati stimolati tutti i recettori. La dose efficace mediana è quella efficace per il 50% dei soggetti, oppure che è capace di scatenare il 50% dell’effetto massimo. In realtà le curve non appaiono così, ma quasi (es: eritropoietina). Da questa curva ricavo due parametri:

• Efficacia: misura dell’effetto massimale. Il farmaco più efficace è quello che ha la curva che va più in alto. È la capacità di avere più effetto.
• Potenza: misura quanta dose ho bisogno per produrre un certo effetto. Quindi tre farmaci a efficacia identica, quello più verso sinistra ha la maggiore potenza, perché ci vuole meno farmaco per lo stesso effetto. La potenza dal punto di vista clinico mi interessa relativamente meno, non è così critica, perché posso ottenere lo stesso effetto aumentando la dose; l’efficacia è molto importante, perché pur aumentando la dose i recettori sono saturi e quindi non aumento l’effetto.

Un altro valore della curva è legato al fatto che mi permettono di valutare il rapporto rischio-beneficio che ho con un determinato farmaco. Questo posso farlo mettendo a confronto la curva dose-effetto dello stesso farmaco per effetti positivi e negativi. Bisogna valutare questo rapporto rischio-beneficio e quello più indesiderato usando quel farmaco con quella dose. Valuto una curva per un effetto desiderato e tossico e vado a vedere quanto sono distanti due curve (es: barbiturico) con uno schema %risposta-dose: metto in evidenza la dose al 50% sia efficace mediana, sia letale. So quindi quanto sicuro è il farmaco che sto usando e posso costruire un indice terapeutico (es: farmaci anti-ipertensivi). Nella pratica clinica però la dose più usata è oltre il range della dose desiderabile. Alcuni farmaci hanno perciò un basso indice terapeutico, oppure una grande finestra terapeutica (penicillina).

Somministrazione dei farmaci

19.10.2015 Somministrata una certa dose, ho una concentrazione plasmatica che soprattutto grazie all’interferenza (come via orale) non è la stessa somministrata. La via ematica la distribuisce in tutto l’organismo. La dose che ci interessa è quella che arriva al sito ed è quella che produce l’effetto di determinata intensità. Parlando di dose ci sono fattori da considerare per determinarla: la modalità di somministrazione, il peso (mole corporea o la superficie corporea, quest’ultima soprattutto nel bambino e nel neonato), età, patologie concomitanti, condizioni particolari (es: gravidanza) e contemporanea somministrazione di altri farmaci.

Il bambino non è un adulto piccolo, infatti in teoria bisognerebbe guardare la superficie corporea, non il peso. Sono tutti fattori da considerare. Il foglietto illustrativo non contiene tutte le informazioni per quello specifico individuo. Parlando del confronto della stessa dose di un farmaco per vie diverse, i livelli ematici sono diversi in base alla via endovenosa, intramuscolare e orale (si guardano le AUC). L’utilizzo della curva dose/effetto del singolo individuo, sia per un effetto voluto che non voluto, ci serve per definire un indice di sicurezza del farmaco: l’indice terapeutico. Questo è un’indicazione nella scelta della dose ed è basato su studi clinici, ma non tiene conto di reazioni tossiche idiosincrasiche (reazione anomala dal punto qualitativo di un farmaco). Se è basso, ho poca sicurezza, perché posso avere l’effetto voluto e quello anche non voluto con maggior probabilità. Questi studi dose/effetto si possono fare anche sulla popolazione, in cui ho che la dose è correlata alla frequenza, non all’effetto. Questa indagine permette di creare curve di distribuzione, cioè la curva quantale dose/effetto, che dà un indice della variabilità della popolazione. Questo della variabilità è il più grande problema. Se sommo le dosi (i pazienti con dose più bassa rispondono anche a quelle più alte) ottengo una curva cumulativa, con andamento molto simile a quella dose/effetto.

La farmacologia si divide in generale e speciale, oltre che a farmacocinetica e farmacodinamica. Quella generale tratta i principi generali dei farmaci; quella speciale un determinato farmaco nella patologia. La farmacocinetica è quello che l’organismo fa al farmaco, i processi che il farmaco subisce: sono importanti perché variano la quantità che arriva alla circolazione e al sito. Nella circolazione sistemica si lega a proteine circolatorie (es: albumina), viene distribuito ai depositi tissutali e al sito d’azione coi recettori e agli organi che lo distribuiscono ed eliminano.

Vie di somministrazione

Es: la cocaina. È uno stimolante centrale e anestetico generale. Molti derivati sono usati come anestetici locali. Ha un’azione sulle amine simpatico-sistemiche perché provoca una liberazione dalle sinapsi di amine biogene che stimolano i recettori. L’AUC varia molto se si guardano le diverse vie di somministrazione come quella endovenosa, fumata, orale e intranasale. Ogni area sottende caratteristiche temporali diverse. Per efficienza dalla maggiore alla minore si ha: endovenosa, intranasale, orale e fumata.

La modalità di assunzione è importantissima. Queste vie possono essere:

• Enterali: orale, sublinguale (immissione diretta nella circolazione sistemica tramite la vena cava superiore) e rettale.
• Vie parenterali: intravascolare, intramuscolare, cutanea, epidurale e intratecale.
• Altre vie: transmucosale, percutanea e transdermica, ionoforesi.

Possono essere divise anche in:

• D’organo-intracavitaria-transmucale-transdermica
• Topiche: quando mettiamo il farmaco sul sito in cui deve agire localmente (la dose è bassa di solito), e questo non esclude l’azione sistemica, come accade per i cerotti transdermici.

La via endovenosa raggiunge rapidamente la concentrazione plasmatica, è precisa e si può usare nei pazienti incoscienti, ma rischia di essere tossica perché ha un’alta concentrazione iniziale, è invasiva, se c’è errore non si può rimediare e non è gradita ai pazienti. Es: diazepam, è un ipnotico, miorilassante e anti-convulsioni. Serve per lo stato di male epilettico, cioè la crisi convulsiva. Viene somministrato per via endovenosa e in questa formulazione ha come eccipiente il 40% di propilene glicole che può indurre ipotensione e aritmia, ma non possiamo fare a meno di usarlo. Allora bisogna somministrarlo lentamente (1ml/min).

La via intramuscolare permette un assorbimento rapido ed è più sicura, ma provoca dolore e non si possono usare farmaci che ledono tessuti necrotizzanti. Es: insulina in via sottocutanea, molto più controllata a livello della coscia, perché l’assorbimento è più efficiente, rispetto all’addome. Il controllo della glicemia è inferiore, perché l’assorbimento è efficiente e veloce. Quindi è meglio somministrarla nell’addome perché dura nel tempo.

La via parenterale: ci sono fattori che determinano l’assorbimento come shock, insufficienza circolatoria periferica, edemi e ascessi, oltre a interazione tra farmaci (es: alcune formulazioni prevedono l’aggiunta di vasocostrittori, come per gli anestetici locali, e possiamo rallentare l’assorbimento; al contrario con la vasodilatazione).

La via orale (stomaco, intestino tenue, colon, retto) è la più comune, ma dà adito a molte interferenze per il cibo: l’acidità sfavorisce l’assorbimento, come anche una ridotta superficie assorbente per quanto riguarda lo stomaco; mentre l’assorbimento in realtà avviene nell’intestino tenue per via del PH neutro e dell’elevata irrorazione e superficie. È la via più comoda ed economica.