Concetti principali di farmacologia

-I FANS

Sono i più utilizzati, farmaci da banco, per via orale e parenterale ci sono:

-derivati da acido salicilico: ac. Acetilsalicilico (es: Aspirina, Aspro, Cemirit)

-derivati dell’acido propionico: ac. Tiaprofenico (es: Tiaprofen), ibuprofene (es: Brufen), ketoprogene,

naproxene.

-derivati dell’acido acetico: aceclofenac, acemetacina, diclofenac (Voltaren), etodolac, ketorolac,

indometacina, sulindac.

-oxicami: cinnoxicam

-fenamati: acido mefanamico

-altri: nimesulide (es: Aulin)

-coxib: antiinfiammatori che inibiscono la COX2: celecoxib.

Quelli topici sono:

-derivati acido salicilico: metile salicilato+canfora (Vegetallumina)

-derivati dell’acido propionico: ibuprofene, ketoprofene (Lasonil, Fastum gel).

-derivati acido acetico: diclofenac

-pirazolonici

-oxicami

-ecc.

In comune tutti questi farmaci hanno il meccanismo d’azione: inibiscono la cicloossigenasi (COX), un enzima

che sintetizza i mediatori (es: prostaglandine) dell’infiammazione e che funziona sempre per far funzionare

bene le cellule. Durante l’infiammazione la cellula è spinta a secernere più perossidi ciclici che stimolano la

vasodilatazione. Bloccando questo enzima si blocca la sintesi di questi perossidi (es: prostaglandine) e si

blocca l’infiammazione. In realtà le prostaglandine sono anche mediatori del dolore e della febbre, oltre che

dell’infiammazione, controllano l’acido e la pepsina nello stomaco (sono protettori della mucosa gastrica), la

funzionalità piastrinica e mantengono il flusso sanguigno renale durante lo stress. Ci sono anche farmaci

come il misoprostol, un analogo delle prostaglandine, che quindi stimola tutte quelle funzioni: è utile in caso

di ridotta protezione della mucosa gastrica, cioè nel caso di acidità gastrica, in caso di ulcere gastriche e

duodenali. È off label: è induttore del travaglio (è abortivo).

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In realtà le cicloossigenasi sono costitutive (COX1) e inducibili (COX2): la 1 è presente nella mucosa gastrica,

rene, piastrine ed endotelio vascolare, perciò controlla i processi costitutivi, che devono avvenire sempre,

come l’omeostasi e nei segnali tra le cellule; il tipo 2 è presente nelle cellule infiammatorie, nel SNC e nel

rene, produce prostaglandine in caso di stimolo lesivo, quando si instaura l’infiammazione. C’è anche una

COX3 a livello del SNC, una variante di COX1 centrale. Questo perché la tachipirina agisce soprattutto a livello

dell’SNC e non si hanno gli effetti collaterali. Si crede che sia specifico per questa nuova COX3.

Se si inibisce la COX1 si ha tossicità gastrointestinale (PH, con HCl) e alterazione delle piastrine. La COX1 e 2

controllano il flusso renale, perciò se inibite si ha tossicità renale.

Se si inibisce la COX2, si hanno effetti anti-infiammatori, analgesici e antipiretici.

I FANS sono tutti (tranne i Coxib) non selettivi: hanno effetto antiinfiammatorio, analgesico e antipiretico, ma

causano ulcera, alterazioni renali e disfunzioni piastriniche. I Coxib sono specifici per la COX2 e quindi hanno

solo alterazioni renali. I primi non sono selettivi, i secondi sono selettivi. In realtà si usano di più i primi perché

si possono controllare gli effetti indesiderati molto bene. I secondi sono molto costosi.

Gli effetti dei FANS sono antiinfiammatorio, analgesico e antipiretico, ma non tutti con lo stesso grado di

efficacia.

L’effetto antiinfiammatorio avviene per l’inibizione della produzione di prostaglandine, che inibisce la

vasodilatazione coi suoi sintomi.

L’effetto analgesico avviene per inibizione delle prostaglandine che non mediano più il dolore. Esse infatti

sono coinvolte nella sensibilizzazione delle terminazioni nervose nocicettive ai mediatori dell’infiammazione

(es: bradichinina e istamina nel mal di testa). Inibisce quindi le terminazioni nervose a percepire il segnale

dolorifico. Non si elimina la causa, ma solo il dolore, solo l’effetto, la sensazione. Vengono usati in caso di

dolori per artriti, borsiti, ecc.

L’azione antipiretica avviene perché le prostaglandine sono stimolate dall’ IL1 nell’ipotalamo, che portano ad

alterazione della temperatura corporea. La IL1 rimane coi FANS, ma le prostaglandine non vengono prodotte,

vengono inibite e così si ha controllo sul centro ipotalamico della temperatura.

Quindi i 3 effetti si basano sull’inibizione delle prostaglandine. In realtà controllano anche il flusso renale (per

via delle COX 1 e 2 a livello del rene), quindi si hanno effetti collaterali importanti: usando FANS si inibisce il

riassorbimento di sali e dell’azione dell’ormone diuretico, quindi aumenta la pressione a livello renale ed

ematico. Un uso cronico causa ipertensione, un effetto non desiderato.

-L’aspirina è il capostipite dei FANS, messo sul mercato a fine ‘800. Ce ne sono molti tipi, ma il più venduto è

quello della Bayer. È chiamato il farmaco dei miracoli perché ha moltissimi effetti oltre ai soliti: inibisce

l’aggregazione piastrinica, è usato come adiuvante nelle terapie tumorali (alcuni pensano possano prevenire

tumori) e molti sono ancora sconosciuti. Si lega alla cicloossigenasi in maniera irreversibile, mentre tutti gli

altri farmaci hanno legame reversibile. Molto interessante è l’uso nell’angina instabile, in prevenzione di

embolia venosa e infarto miocardico e cerebrale. L’uso in questo campo è frequente e serve di prevenzione

perché inibisce l’aggregazione di piastrine. Questa aspirina è chiamata aspirinetta o cardioaspirina, proprio

per via della concentrazione più bassa della solita dose FANS (75-100mg contro i 325-500mg). Previene effetti

lesivi gastrointestinali, è ben accettata, costa poco e previene. L’overdose (max 1gr al giorno) da aspirina

porta a effetti collaterali: acidosi metabolica (inizialmente il pz ha difficoltà a respirare compensata e si arriva

alla soppressione respiratoria), febbre, disfunzione renale, mortalità alta. Nei bambini non si usa (si usa il

paracetamolo) perché ha tossicità: sindrome di Reye (febbre alta e acidosi).

-Il paracetamolo inibisce forse la COx3 e agisce sul SNC. Non agisce in alcuni distretti che portano effetti

indesiderati: non dà alterazioni renali, non porta a ulcera peptica e ha bassa attività antiinfiammatoria. È un

antipiretico e analgesico sicuro. L’overdose si raggiunge ad alte dosi (10 volte oltre la dose terapeutica) è

gravissima e causa tossicità epatica letale (35%) e l’effetto tossico è ritardato di 1-2gg rispetto all’assunzione.

Il metabolita è tossico e viene metabolizzato negli epatociti: se non viene eliminato perché le cellule sono

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sature, si accumula e uccide gli epatociti. Si usa nei bambini. Si raggiunge la dose tossica quando la febbre è

molto alta e non si rispetta il piano terapeutico (una compressa dopo 5-6ore).

-Il nimesulide è importante. È stato ritirato dal commercio molte volte perché causa gravi casi di epatite.

L’Aulin non può essere usato per più di 15gg consecutivi, deve essere prescritto dal medico e le confezioni

contengono non più di 30 compresse o bustine. Sono ristrette anche le indicazioni terapeutiche: condizioni

acute per dolore e dismenorrea primaria, quindi non per trattamento cronico dell’osteoartrite dolorosa.

-I Coxib sono molto efficaci per l’infiammazione e il dolore, danno bassa incidenza di ulcere, non aumentano

il sanguinamento, sono più costosi e vengono usati in pz con elevato rischio di ulcere gastriche. In realtà

provocano anche un aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi e a volte morti. Quindi il rofecoxib è

stato ritirato. Sono farmaci utili ma bisogna stare attenti al principio attivo. Il più usato è il celecoxib, ma non

bisogna usarlo in chi ha problemi cardiovascolari, obesi, colesterolo alto, fumatori, problemi ad arterie e vene

delle gambe. Non si eccedono i 18mesi di assunzione e si alterna con FANS tradizionali.

Effetti indesiderati dei FANS: nausea e vomito (danno gastrico con rischio di emorragia per via della mancata

protezione gastrica), inibizione dell’aggregazione piastrinica (aspirina), reazioni cutanee (sulindac), IRC e

ipertensione, raramente depressione del midollo osseo.

Ci sono principi attivi farmacologici ma non in senso stretto. Tra questi l’arnica. Non è un farmaco

tradizionale, ma è un principio attivo. Contiene vari costituenti (es: cumarine, olio essenziale, lattoni,

polifenoli ecc.) e ha proprietà antiinfiammatorie, antiecchimatose, antitraumatiche, analgesiche,

antinevralgiche, antireumatiche. Deve essere usata per uso topico in traumatologia per edemi post-

traumatici, disturbi articolari, versamenti e flebiti. C’è la formulazione per il massaggio sportivo e cerotti ad

azione antireumatica. Anch’essa inibisce la cicloossigenasi, ma ha potenza minore. Il meccanismo d’azione è

di alterazione dei meccanismi biologici. Ci sono effetti collaterali se assunta per via orale: gastriti, nausea,

vomito ecc. Interagisce con anticoagulanti orali, aglio e antiipertensivi (per via del rene). Non va usata su

pelle ulcerata.

L’uso dei FANS è molto importante in riabilitazione. Vengono assunti per uso topico, orale, infiltrazione e

ionoforesi. Migliorano le attività funzionali e si arriva a miglioramenti: si riduce il periodo di riabilitazione. Gli

effetti che interferiscono con la riabilitazione sono: emorragia e con i Coxib rischio cardiovascolare.

-I farmaci antiinfiammatori steroidei:

Sono i glucocorticoidi e i mineralcorticoidi. Nel primo caso influenzano il metabolismo dei carboidrati e delle

proteine, nel secondo caso con acqua ed elettroliti. Nel nostro organismo ci sono cortisolo e aldosterone,

controllati da ipofisi (ACH) e a sua volta da ipotalamo (CRF). Quando si somministrano bisogna ricordare che

la sintesi viene controllata da stress e regolazione circadiana. L’effetto di cortisolo e aldosterone è di feed-

back negativo su ipofisi e ipotalamo.

-I glucocorticoidi agiscono sul recettore intracellulare che agisce sulla trascrizione genica del DNA: si controlla

la sintesi proteica di geni proinfiammatori e antiinfiammatori e della stabilità dell’mRNA. L’effetto richiede

lungo tempo. Controllano quindi la cicloossigenasi e la fosfolipasi A2, che sono gli enzimi che controllano la

sintesi dei perossidi ciclici (prostaglandine). Questa volta non si inibisce l’attività dell’enzima come i FANS,

ma la presenza degli enzimi stessi. È un effetto più massiccio e importante. Questi effetti sul DNA

interferiscono con la sintesi della collagenasi e osteocalcina dell’osso, oltre a effetti metabolici importanti: il

cortisolo controlla il metabolismo, l’aldosterone l’acqu