Farmacologia

Farmacologia generale

Introduzione alla farmacologia

Farmacologia e i farmaci:

• Farmaco: Sostanza chimica dalla struttura nota che produce un effetto biologico quando viene somministrata ad un organismo vivente; sostanza o prodotto per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente. Possono essere sostanze chimiche di origine sintetica, animale o vegetale, prodotte mediante l’uso dell’ingegneria genetica (OMS/WHO).
• Medicamento: Qualunque sostanza che venga usata per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente.
• Medicinale: Preparazione farmaceutica in cui ad un medicamento (principio attivo) vengono aggiunte sostanze (eccipienti) prive di azione sull’organismo, ma destinate a conferire al medicamento un determinato stato fisico adatto alla via di somministrazione prescelta. Preparazione chimica, può anche contenere uno o più farmaci, viene somministrata con l’intenzione di produrre un effetto terapeutico. Oltre al principio attivo contengono abitualmente altre sostanze che hanno varie funzioni.

Preparazioni farmaceutiche

• Preparazioni galeniche: Forme farmaceutiche che possono essere prodotte liberamente dal farmacista, non sono coperte da alcun brevetto, sono a composizione costante e sono preparate secondo la Farmacopea Ufficiale.
• Specialità medicinali: Preparazioni coperte da brevetto che possono essere prodotte esclusivamente dalla ditta farmaceutica proprietaria del brevetto.
• Preparazioni magistrali: Preparazioni galeniche estemporanee, sono preparate dal farmacista su richiesta del medico curante tramite ricetta.
• Farmaco generico: Imitazione di una specialità medicinale che non è più protetta da brevetto. È identificato dalla denominazione comune internazionale del principio attivo e deve essere bioequivalente alla specialità medicinale a cui si riferisce.

Nome dei farmaci

• Nome chimico: Si riferisce alla natura chimica del farmaco. Possibile comprenderne esattamente struttura chimica, disposizione atomi o raggruppamenti molecolari.
• Nome generico o comune: Attribuito prima che venga autorizzato per il suo utilizzo nella pratica clinica. Scritto in lettere minuscole compresa l’iniziale.
• Nome ufficiale: Nome con cui il farmaco viene registrato presso le autorità regolatorie.
• Nome commerciale o di proprietà: Seguito dal simbolo ® e indica che il nome è stato registrato e il suo uso è riservato al proprietario del farmaco.

Classificazione dei farmaci

• Azione: Classificati in base al sistema anatomico su cui esercitano la loro principale azione.
• Impiego terapeutico: Classificati in base al loro utilizzo o indicazioni cliniche.
• Azione fisiologica: Classificazione su meccanismo d’azione.
• Prescrivibili/non prescrivibili
• Farmaci d’abuso (ricreazionali): Farmaci/sostanze chimiche utilizzate per scopi non terapeutici. Nella maggior parte dei casi questi non hanno ricevuto autorizzazione all’uso per scopi terapeutici.

Classificazione dei farmaci (approfondimento)

• Farmaci di sintesi o semi-sintesi, farmaci di origine vegetale o animale o minerale.
• Impiego terapeutico: Antidepressivi, antibatterici, antidiabetici, analgesici, ecc.
• Meccanismo d’azione: Inibitori enzimatici, ipolipemizzanti, inibitori della ricaptazione della serotonina, ecc.
• Struttura chimica: Steroidi, alcaloidi, glucosidi, barbiturici, ecc.
• Normativa: Prescrivibili, non prescrivibili, illegali.

Azione dei farmaci

• Trattamento sostitutivo (es. Insulina, Eutirox).
• Preventivo (es. vaccini, anticoncezionali).
• Combattere la causa della malattia (es. antibiotici).
• Correggere i sintomi di uno stato patologico (es. analgesici, antipiretici).

Farmacodinamica

La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci ed il loro meccanismo d’azione. Inoltre, è lo studio delle interazioni tra farmaci e loro recettori e la serie di eventi che portano ad una risposta farmacologica. In altre parole, è "ciò che il farmaco fa all’organismo".

Farmacocinetica

La farmacocinetica prende in considerazione tutti gli eventi che il farmaco subisce all’interno dell’organismo ed in particolare assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione. Questi processi determinano la concentrazione di un farmaco nel sito d’azione e quindi l’intensità dei suoi effetti, ovvero "ciò che l’organismo fa al farmaco".

Il destino dei farmaci nell'organismo

Assorbimento dei farmaci

Il farmaco può essere assorbito solo se è in grado di superare le barriere presenti nell’organismo. La diffusione passiva è il passaggio per semplice attraverso il doppio foglietto lipidico ed è un fenomeno essenzialmente regolato dalla solubilità di un farmaco in fase acquosa ed in fase oleosa.

Il passaggio di piccole molecole attraverso la membrana cellulare può avvenire utilizzando 4 meccanismi:

• Diffusione attraverso lipidi
• Diffusione attraverso pori acquosi
• Trasporto attivo grazie all’interazione con proteine trasportatrici (carrier)
• Pinocitosi / esocitosi

I fosfolipidi di membrana sono lipidi formati da una componente idrofila (glicerolo) e una componente idrofobica (acidi grassi). Le teste idrofile sono rivolte verso l'ambiente acquoso, mentre il doppio strato è costituito da code idrofobe. Il passaggio dei farmaci è fortemente influenzato dalla caratteristica strutturale. Le molecole non polari hanno elevata solubilità nei solventi non polari (come i lipidi) e quindi sono in grado di diffondersi liberamente attraverso la membrana cellulare. La solubilità nei lipidi costituisce uno dei più importanti fattori che influenzano le caratteristiche farmacocinetiche di un farmaco.

Le acquaporine favoriscono il passaggio attraverso pori acquosi costituiti da molecole proteiche e sono la via d’ingresso sfruttata da molecole poco solubili nei lipidi. Inoltre, sono sfruttate anche da molecole di piccole dimensioni molto idrosolubili, poco ionizzate, senza cariche elettriche (CO₂).

La pinocitosi si basa su invaginamento di una porzione della membrana e l’intrappolamento all’interno della cellula di una piccola vescicola contenente liquidi e contenuti extracellulari. Il contenuto della vescicola è rilasciato all’interno della cellula o estromesso dall’altro lato della parete (esocitosi). La pinocitosi è importante per il trasporto di alcune macromolecole (es. insulina), ma non è coinvolta nei movimenti di quelle piccole.

La regolazione del traffico transmembrana dall’esterno all’interno e viceversa è regolata in maniera selettiva. Le cellule possiedono meccanismi specifici di trasporto che controllano il passaggio di sostanze endogene. Le molecole trasportatrici, o carrier, possono funzionare senza dispendio di energia (diffusione facilitata) e facilitano il processo di equilibrio transmembrana della specie trasportata nella direzione del suo gradiente chimico.

Quando agiscono mediante accoppiamento ad una fonte di energia (idrolisi ATP) o gradiente elettrochimico di altra specie chimica (Na+), il sistema di trasporto viene definito attivo. Il trasporto può avvenire contro gradiente elettrochimico.

A livello anatomico, esistono dei siti dove il trasporto assume un significato particolare. La funzione è selezionare sostanze che devono passare dal sangue ai tessuti e viceversa, impedendo l'ingresso di sostanze inutili o potenzialmente dannose.

Ruolo del pH e intrappolamento ionico

Un importante fattore per il processo di passaggio è rappresentato dalle caratteristiche elettrostatiche della membrana. La membrana biologica è fortemente polarizzata con cariche elettronegative accumulate nel lato interno. Questo è mantenuto da un sistema di canali ionici attivi e impedisce la diffusione passiva di farmaci ionizzati o polarizzati.

La maggior parte dei farmaci sono acidi/basi deboli e nei fluidi biologici, a seconda del pH locale, possono essere in forma ionizzata o non-ionizzata. La forma ionizzata mostra scarsa solubilità nei lipidi e virtualmente non può permeare le membrane (tranne in alcuni casi in cui esiste un meccanismo di trasporto specifico). La quantità di farmaco ionizzato influenza la sua capacità di attraversare le membrane cellulari e la sua distribuzione allo stato stazionario nei vari compartimenti acquosi.

In ciascun compartimento, il rapporto tra concentrazione di farmaco ionizzato e non-ionizzato dipende dal pKa della molecola e dal pH del compartimento. Un farmaco con caratteristiche acide sarà più concentrato nel compartimento con pH più elevato e viceversa. L’intrappolamento ionico è un fenomeno in grado di influenzare l'assorbimento, la distribuzione del farmaco e l'eliminazione. La quantità di farmaco intrappolato da una parete è determinata dalla costante di dissociazione acida (pKa) e dal gradiente di pH attraverso la membrana. Il pKa rappresenta il valore di pH in cui il 50% del farmaco è presente nella sua forma ionizzata e indica il pH sopra e sotto il quale il fenomeno dell’intrappolamento ionico può influenzare le capacità del farmaco di attraversare le membrane biologiche.

Nella pratica clinica, l'acidificazione delle urine (tramite somministrazione di acido ascorbico) e l’alcalinizzazione delle urine (tramite somministrazione di bicarbonato di sodio) sono tecniche per modulare il pH e influenzare l'eliminazione dei farmaci. In alcuni casi di sovradosaggio, questi principi possono essere applicati per aumentare l’escrezione degli acidi/basi deboli. Ad esempio, l'aumento del pH plasmatico favorirà l'estrazione di farmaci debolmente acidi dal SNC al plasma.

Interazione con proteine plasmatiche ed accumulo nel grasso corporeo

L'interazione con le proteine plasmatiche è un fenomeno per cui a concentrazioni terapeutiche molti farmaci si trovano nel plasma principalmente nella forma legata alle proteine plasmatiche. La quota di farmaco libero nella soluzione acquosa può essere molto bassa (circa 1% della quantità totale). Il 99% delle molecole di farmaco presenti a livello ematico è legato alle proteine plasmatiche e, in questa condizione, il farmaco è farmacologicamente inattivo. La forma non legata è quella che interagisce con il tessuto bersaglio e determina l'azione farmacologica.

L’albumina è la proteina plasmatica più importante coinvolta nel legame con i farmaci, legando molti farmaci acidi (es. warfarin, FANS). Il legame che si crea tra farmaco e proteina non è covalente, ma prevede un'affinità chimica. Il numero di siti sulle proteine plasmatiche con cui il farmaco può interagire è limitato. Tre fattori influenzano il legame proteina plasmatica-farmaco:

• Concentrazione del farmaco libero.
• Sua affinità per i siti di legame.
• Concentrazione delle proteine plasmatiche.

L’esistenza di siti di legame sull’albumina plasmatica nei confronti dei quali molti farmaci differenti mostrano affinità implica la possibilità di competizione tra loro.

Altre proteine plasmatiche:

• α1-glicoproteina acida, che interagisce con farmaci basici.
• β-globulina.

Il grasso corporeo è un ampio compartimento non polare dove i farmaci, in funzione del loro coefficiente di ripartizione grasso/H₂O, possono accumularsi. Risulta importante per pochi farmaci perché per la maggior parte dei farmaci il coefficiente di ripartizione grasso/H₂O è relativamente basso. Un fattore anatomico molto importante che limita l'accumulo dei farmaci nel grasso corporeo è dato dalla scarsa vascolarizzazione di quest’ultimo. I farmaci diventano disponibili per il grasso corporeo piuttosto lentamente, in modo che l’equilibrio teorico di distribuzione tra grasso/H₂O corporei venga raggiunto lentamente. I farmaci depositati nel tessuto adiposo ritornano nel circolo sanguigno altrettanto lentamente.

Quando un farmaco liposolubile (es. benzodiazepina) viene somministrato cronicamente, l'accumulo di questi farmaci nel grasso corporeo è significativo. Nel caso di somministrazione acuta, la ripartizione dei farmaci nel grasso corporeo è importante quando si tratta di farmaci altamente liposolubili (es. anestetici generali).

Fattori che possono alterare l'assorbimento del farmaco

I farmaci poco liposolubili sono generalmente poco assorbiti dall’intestino. L'assorbimento intestinale è influenzato da molti fattori quali:

• Mobilità intestinale.
• pH gastrointestinale.
• Dimensioni delle particelle.
• Interazioni con il contenuto intestinale.

I farmaci liposolubili attraversano molto bene le membrane cellulari, si distribuiscono in tutti i compartimenti dell’organismo e possono accumularsi nel tessuto adiposo. I farmaci insolubili nei lipidi sono essenzialmente confinati nel plasma e nei fluidi interstiziali.

La biodisponibilità è la frazione della dose di farmaco che raggiunge inalterata la circolazione sistemica. Il volume di distribuzione (Vd) viene definito come il volume di liquido nell’organismo che conterebbe la quantità di farmaco ad una concentrazione uguale a quella plasmatica.

Assorbimento dei farmaci e cibo

La somministrazione generalmente per via orale lontano dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo. Somministrare prima dei pasti significa da 30 a 0 minuti prima del pasto, mentre somministrare dopo il pasto si intende entro 30 minuti dopo il pasto. Somministrare lontano dai pasti significa 3-4 ore prima/dopo il pasto.

Formulazioni farmaceutiche

La somministrazione di farmaci viene effettuata attraverso l’utilizzo di prodotti medicinali preparati in forme farmaceutiche adatte a una o più vie di somministrazione. La somministrazione parenterale deve essere compatibile con sangue e tessuti nei quali vengono iniettati, caratterizzate da osmolarità e pH il più possibile simili a quelli dei liquidi biologici. Il sangue può accettare l'ingresso di soluzioni di farmaci con pH e osmolarità anche sensibilmente diversi dai suoi, mentre il tessuto muscolare e sottocutaneo non sono in grado di tollerare iniezioni di prodotti con pH e osmolarità molto diversi dal loro. Molte forme farmaceutiche rendono rapidamente disponibile il principio attivo, mentre altre sono studiate per rilasciarlo in maniera graduale e controllata.

Vie di somministrazione

L'assorbimento è definito come il passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione nel plasma, processo che gli permette di poter raggiungere il sito d’azione.