Farmacogenetica

Il metabolismo dei geni e l'importanza degli enzimi

Un gene funzionale è in grado di produrre un enzima che svolge una specifica funzione metabolica. Al contrario, un gene non funzionante non produce l'enzima corrispondente. Alcune persone possono avere una copia funzionante del gene e una copia non funzionante, mentre altre possono avere entrambe le copie non funzionanti. Questo può richiedere una terapia farmacologica con dosaggi superiori alla norma.

Alcuni atleti presentano deficit funzionali di enzimi metabolizzatori, a causa di mutazioni genetiche. Questo significa che il loro metabolismo dei farmaci è estremamente lento, tendendo ad accumulare i farmaci nel corpo anziché eliminarli rapidamente. Di conseguenza, potrebbe essere necessario adattare i dosaggi farmacologici per ottenere un'azione terapeutica ottimale.

I polimorfismi dei geni che codificano per gli enzimi del sistema CYP450 sono particolarmente importanti nel metabolismo dei farmaci. Questi enzimi sono responsabili della metabolizzazione di molti farmaci e possono influenzare la risposta individuale ai trattamenti farmacologici.

determinante Isolviate faredimetabolismonelruolo microunFARMACI CYPMETABOLIZZATI 450DAI IlpresentaI noteatleticheCYP varianti06450 più di 75: .ha ilimportante clinicapolimorfismo datorilevanzaun' suosuo metabolismocoinvolgimento nel del dei-25% più20 farmacinellautilizzati pratica clinicaIl metabolizza appartenenti leCYP 450 tutte06 classifarmacidi antitumoraliantiaritmiciquasiun ampio comenumero a : o oANTIDEPRESSIVI OPPIOIDITRICICLICI- oANTIPSICOTICI• f- Bloccanti.<la dioppioidi CODEINACODEINA idrocome ,, metabolica mentecodone TRAMAOOLOossi sono, Ilattivati farmacopropesodal cy 06 .demetihato #Peso 06ècaverna viao -metabolita laattivonel MORFINAsuo , )La (l' attivazionel' delefficaciadel #PM cheproforma richiedono DGridurre dei06 esempiopuò ci tramandoneimancanza perper negli laconto UM osservatastata morfinadella inrapida codeinaconversioneperintossicazione oppioidiun' DAè | metabolizzazione#450 almeno9CYP

responsabili della metabolizzazione di importanti farmaci. I più noti sono la FENITOINA e il WARFARIN, ad esempio, ma anche molti altri farmaci orali come i CANNABINOIDI e gli ORMONI. Questi enzimi, come il CYP2C9 e il CYP2C19, hanno una capacità di metabolizzare un range ristretto di farmaci terapeutici. Alcuni pazienti hanno una minore capacità di metabolizzare il Warfarin a causa di una variante genetica nel CYP2C9, e quindi hanno bisogno di una dose giornaliera di Warfarin inferiore al normale. Il CYP2C9 è responsabile del metabolismo di circa il 10% dei farmaci attualmente in commercio, tra cui il Warfarin, il Diazepam, l'Omeprazolo e il Clopidogrel. Gli atleti che assumono farmaci possono avere una funzionalità ridotta del CYP2C19, aumentando così il rischio di eventi trombotici in associazione con il Clopidogrel. Il CYP2C19 è coinvolto nella conversione del Clopidogrel nel suo metabolita attivo.

attività attivo farmacologica dell'antiaggregante. II POLIMORFISMO FASE METABOLISMO NEL DI( )N Nat ACETILTRANSFERAsi--Il dato dalla differente capacità farmaco controllato farmaco del metabolismo conosciuto geneticamente di ISONIAUDE è di Acetipiù canone esempio primo une dell'da parte NAT enzima In variabilità hanno risposta alla base di individui farmaco di classi al due si: A VELOCICETI LATORI• ACETI LATORI LENTI• detossigicarionecoinvolto aromatichenella delle 2 NAT amica- hanno alcune Attività CANCEROGENA azione con vescica(tratto nel urinario l'defatigante Esiste aceti lezione velocità diversa che di genetico N polimorfismo NDTZ didetrazione esprime passaggio si è in una unun :- .latori hanno lenti tumorigli di aceti vescicali sviluppare rischio un maggior• conseguente aumento del ossificazione insufficiente delle aromatiche per anime- e metaboliti della produzione di cancerogeni )( lezione idrossi Attivazione NMETABOLICA -•

AC'Coniugazione LAMINA CONdell N IDROSSI- .• RENALEED ESCREZIONEGCNCORONICO CONIDROUSI GLUCORONIDASIB- DELVIA CONIUGATOa LAMINALIBERAZIONE DELL' IDROSSI Nell'TRASFORMAZIONE DELL' LAMINAIDROSSI INTERMEDIO• )( DNAfinale AlEDElettro attaccoFilo CANCEROGENOle ilaromatiche idrossilate sottopostoinizialmente idrossidalpossono pesoanime può essereavere nuovo gruppoead !ulteriore violazioneguaio SOLUBILITAAUMENTA LA ↳( l'favorita urinariaescrezione> tuttavia pH b-effetto liberareprodotto delladato idrolizzatoil ghicorouidasighiaioni urinarioviene per eaaddotticomposti reattivi formaredi DNAalgradoinEsiste alternativa dellala lentamentepartedalaacetiperò composto cheNAT erratoN che deipiùzioneun' vienegenera un-, DNAdati addottidiche grado formarecomposti ghiaioni alinènonma,[ motivo rispetto quelligli soggetti velocipiùAceticuiper al prostatalatori lenti allacancro asonoGLUTATIONECONIUGAZIONE CON- ' TriE

peptide proprietà da GlutammicoCys Glyformatoantiossidanti Acconun e, .Può legarsi dallacatalizzataenzimaticasubstratoal catalisi GSTanche esseresenza o)( esistonofrangeraiglutatione isofordiS cui varie me- - .L' haP deglimetabolicaefficienzaGST polimorfico iperenzima possiediun' piolo e-aromatici polimorficapoliciclici volteidrocarburi formadella7 maggiore nonIPOLIMORFISMO POSITIVO=) POLIMORFISMO ESTREMAMENTE NEGATIVOftpmtfTIOPURINOMETILTRANSFERASI-Questo responsabile del metabolismo leucemiadellafondamentali terapiadi laenzima 6-è tioousninamercato Purina per: eg.. liufoblastica infantileacuta )(AZATIOPRINA immunosoppressore•I potenzialmente tossicitàcongenito di fatale standardpazienti deficit diTPMT nato dietica espostisoffrono quandopoi dosiun severa econ ae .contenentifarmaci TIOPURINA )(DEIDROGENASI HADAlcool- )(I tutti lacatalizzano aldeideche adcodificanoAD7 dadiADH alcoolossidazioneH 71- per enzimi reazionegeni sono e .Importanza

modulabili metabolici: - metaboliciclinica selettivi - polimorfismi enzimatici - enzimi poco più sono meno su e o: • metabolici soprattutto rilevanti - polimorfismi hanno effetti che influenzano l'indice farmacidi enzimi - persi sono • terapeutico basso il paziente di polimorfismi sfavorevoli - combinazione possiede quando una • la biodisponibilità - Geni risposta (farmacocinetica) delal codificati nelle coinvolte farmaco influenzano proteine - farmaco che per geni: . ( ) TRASPORTATORI NUMI DEL METABOLISMOE - (codificati terapeutico il del bersaglio farmaco farmacodinamica per geni - (RECETTORI PROTEINE REGOLATRICI IONICI CANALI E NUMI, ,,POLIMORFISMO FARMACODINAMICA NELLA - Recettore PzAPR ENERGICO- fpnellavariabilità durata individuale - Esiste a) broncodilatatori paziente notevole nell'efficacia farmacidi nei asmatici - azione DRENEROA una e -< al paziente dovuta del parte alla INSENSIBILIZZAZIONE recettori - farmaco causata del dalla riduzione numero - PaREAZIONI FARMACIAVVERSE AI - Queste

distinguono ed IMPREVEDIBILI reazioni insi PREVEDIBILI i( d) rappresentano l' deimenteTIPO A cari%80aug .• delcaratteristiche farmacoPREVEDIBILI dellefunzionein- DOSE DIPENDENTI-- tuttemanifestare leinsi personepossono- tossiche superamento dellaa) dovute sogliaalNe dosetossicità reazioniSOVRADOSAGGIOesempisono o: : es( x .6) )legaticaratteristiciindesiderati al d'farmacoeffetti meccanismodicollateraliEffetti antistamini