Farmacogenetica

Farmacogenetica

Andrea Saccaro

La farmacogenetica è la branca della farmacologia che, sulla base genetica, studia la risposta al farmaco, ovvero modificazioni della risposta farmacologica in base alle variazioni nella sequenza del DNA.

La idiosincrasia indica la variabilità nella risposta individuale ai farmaci; è causa di un effetto farmacologico anomalo, generalmente pericoloso, che ha basi genetiche.

Questa variabilità interindividuale in passato veniva attribuita prevalentemente a fattori genetici e fisiologici, come età, peso, sesso, patologia e alterata funzionalità. In realtà anche i fattori ambientali, come fumo, dieta, alcool e abuso, giocano un ruolo importante.

Polimorfismi

Nozioni generali di genetica

• Il cromosoma è costituito da una coppia di omologhi: un cromosoma è di origine materna e uno di origine paterna.
• Il gene è informazione genetica contenuta in un frammento di DNA che si organizza in cromosomi.
• I cromosomi sono contenuti e organizzati all'interno di tutte le cellule presenti in un organismo.
• Tutte le cellule umane contengono 23 coppie di cromosomi, con la sola eccezione delle cellule gametiche, che presentano una singola copia di ciascun cromosoma.
• Ciascun individuo possiede, per ciascun gene, due alleli di origine materna e paterna, ossia due copie: diploide 2n.
• Omozigote è l'individuo che eredita una coppia di alleli identici; eterozigote è l'individuo in cui gli alleli sono differenti.

Polimorfismo

Il polimorfismo indica le variazioni nella sequenza del DNA, ovvero le varianti alleliche che coesistono nella popolazione e che sono presenti almeno nell'1% della popolazione.

Single nucleotide polymorphism SNP

I SNP, single nucleotide polymorphism, sono il tipo di polimorfismi più comune nell'uomo: rappresentano la variazione di una singola base genetica.

Si stima che tra gli individui esista in media una variazione ogni 1000 basi, e che gli SNP siano responsabili di circa il 90% di tutte le differenze nel nucleo.

La maggior parte delle variazioni del genoma umano non ha alcun effetto sulla funzione dei geni o sulla regolazione dell'espressione. Tuttavia, gli SNP presenti nelle regioni codificanti o regolatorie dei geni possono alterare la funzione dei geni, portando a una differente suscettibilità a malattia e a una differente risposta ai farmaci.

Tipologie di SNP

Le transizioni sono in genere le più frequenti: purine A ↔ G e pirimidine C ↔ T. Esempi: A → G; G → A; C → T; T → C.

Le transversioni avvengono tra purine e pirimidine: G → T; G → C; A → T; A → C; T → A; T → G; C → A; C → G.

Le inserzioni e/o delezioni di base singola indicano la presenza o l'assenza di una base.

Polimorfismo della glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Il polimorfismo della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, indicato anche come G6PD, riguarda un enzima che si trova nei globuli rossi. La funzione di questo enzima è proteggere tali cellule dal danno causato da agenti ossidanti chimici.

Glucosio-6-fosfato deidrogenasi: glucosio-6-fosfato → 6-fosfoglucono-delta-lattone. Questo enzima catalizza la prima reazione della via dei pentoso fosfati, trasformando NADP in NADPH.

Il NADPH è importante per la rigenerazione del glutatione ridotto, GSH, uno dei principali sistemi di difesa. I globuli rossi sono particolarmente esposti agli agenti ossidanti perché trasportano ossigeno e sono quindi soggetti al danno ossidativo.

Esiste una correlazione tra la somministrazione di alcuni farmaci antimalarici e l'insorgenza di crisi emolitiche in soggetti sensibili. Il primo farmaco antimalarico indicato è la primachina.

L'azione ossidante può portare, negli eritrociti, a un livello ridotto di GSH. Anche una precedente stimolazione con sostanze ossidanti può contribuire alla carenza di GSH.

Il deficit ereditario di G6PD ha come principale manifestazione clinica il favismo.

Polimorfismo della butiril-colinesterasi

Il polimorfismo della butiril-colinesterasi, detta anche pseudo-colinesterasi, riguarda un enzima che idrolizza la succinilcolina.

In alcuni pazienti, dopo la somministrazione di un anestetico miorilassante, possono insorgere complicazioni in quanto possiedono un polimorfismo della butiril-colinesterasi con attività enzimatica ridotta.

La succinilcolina, se non viene idrolizzata correttamente dall'enzima colinesterasi, può determinare una risposta alterata.

Geni che influenzano la risposta al farmaco

I geni influenzano la risposta al farmaco.