Farmaci sedativo-ipnotici

A-ingresso del Cl e iperpolarizzazione del neurone.

-L'ETANOLO si lega in un sito diverso del canale del Cl, ed imita l'azione dei barbiturici.

-I BARBITURICI si legano anch'essi ad una proteina del canale del Cl che ne aumenta l'apertura.

Le BENZODIAZEPINE si legano ad un sito diverso, ma limitrofo, al recettore del GABA modificando la conformazione del recettore del GABA. In questo modo il GABA si lega con più affinità e determina un maggiore effetto = modulatori allosterici che si legano al canale del cloro aumentando l'affinità del GABA al suo recettore. L'effetto delle benzodiazepine è relativo alla struttura del canale del Cl e del recettore del GABA, quindi l'effetto è limite.

Mai associare etanolo e barbiturici, o etanolo e benzodiazepine poiché si potenzia l'azione. Tutti i farmaci attivi sul SNC non devono essere assunti con l'etanolo! Si ha quindi azione depressiva che porta a

depressionerespiratore e depressione cardiovascolare. Anche gli anestetici generali ed altri farmaci quali i neurosteroidi aprono il canale del cloruro. Il FLUMAZENIL si lega al posto della benzodiazepina, impedendone il legame, senza variare l'affinità del GABA= ANTAGONISTA DELLE BENZODIAZEPINE che si somministra in caso di eccessiva dose di benzodiazepina. Le β-CARBOLINE sono ansiogene, cioè riducono l'attività del GABA legandosi al sito delle benzodiazepine.

Sintesi e metabolismo del GABA. Il GABA è l'acido gamma-ammino-butirrico, derivato del butirrato. La sintesi del GABA parte dall'acidoglutammico, che è un amminoacido, che per azione di una decarbossilasi (GAD) perde il gruppo CO2 (carbossilico) e forma l'acido. La distribuzione della GAD nel SNC riflette sempre quella del GABA sia nei neuroni sia nelle cellule gliali, dove viene sintetizzato l'acido glutammico ad opera di un secondo tipo di glutammato.

decarbossilasi (GAD-II) presente nei tessuti non nervosi. Il GABA viene degradato dall'enzima GABA-α-chetoglutarico-transaminasi (GABA-T) e forma l'acido glutammico, che viene riutilizzato per la sintesi di nuovo GABA. Il GABA è il più potente e più diffuso neurotrasmettitore inibitorio (iperpolarizza i neuroni), mentre l'acido glutammico è eccitatorio (depolarizza i neuroni). Se si parte dall'acido succinico, attraverso il ciclo di Krebs, si ha l'α-chetoglutarato che, per azione di una transaminasi, si arriva alla sintesi del glutammato, da cui si forma il GABA per aggiunta di GAD e perdita di CO. Il GABA viene riciclato in semi-aldeide succinica che, per azione della SSADH (succinico semi-aldeide 2-deidrogenasi), forma l'acido succinico che rientra nel ciclo di Krebs. A livello delle sinapsi GABA-ergiche esistono specifici meccanismi di captazione che rimuovono rapidamente il GABA dallo spazio sinaptico, ponendo

così fine alla sua azione inibitoria post-sinaptica. Questi sistemi sono presenti sia a livello della terminazione nervosa sia sulle cellule gliali. Numerosi composti sono capaci di bloccare i sistemi di ricaptazione neuronale e gliale del GABA e di potenziare quindi i meccanismi GABA-ergici a livello centrale. L’ACIDO NICOPETICO e i suoi derivati, gli analoghi del GABA e la GUVACINA sono i più potenti inibitori della ricaptazione neuronale.

Affinità e attività intrinseca delle benzodiazepine ansiolitiche e ipnotiche

Le benzodiazepine non sono tutte uguali, in quanto presentano differenti caratteristiche farmacodinamiche (diversa potenza e attività intrinseca) e farmacologiche. La potenza di una benzodiazepina è principalmente correlata all’affinità delle molecole per il suo recettore ed è misurabile in IC (nM), cioè come concentrazione di farmaco necessaria a inibire del 50% il legame di un’altra benzodiazepina.

Al recettore. È così possibile suddividere le benzodiazepine a bassa potenza (clordiazepossido, oxazepam), a potenza intermedia (diazepam, clorazepam, clobazam) e a potenza elevata (triazolam, clonazepam, alprazolam). Un riscontro pratico a livello differenziale di potenza fra le varie benzodiazepine è rappresentato dal diverso dosaggio espresso in mg: tanto più la benzodiazepina è potente, tanto più il farmaco è impiegato a basso dosaggio.

Assorbimento. In caso di somministrazione orale, la velocità di assorbimento del tratto gastrointestinale costituisce il principale fattore che determina la rapidità di comparsa dell'effetto farmacologico e della sua intensità. Le benzodiazepine sono generalmente ben assorbite dopo assunzione orale, tuttavia la velocità con cui questo processo avviene varia in modo significativo da una molecola all'altra. Il diazepam e il midazolam sono tra le benzodiazepine più

rapidamente assorbite, con concentrazioni al picco già entro 1-2h dalla somministrazione, mentre oxazepam, prazepam e olazepam entrano in circolo più lentamente edanno luogo a picchi di concentrazione più ritardata (3 h e anche oltre). Dopo somministrazione intramuscolo di diazepam, l'assorbimento è relativamente lento ed erratico e il piccodi concentrazione plasmatica viene raggiunto solo dopo circa 95 min, con una spiccata variabilitàinterindividuale (da 1 a 24 h). quando sia desiderabile ottenere un effetto rapido, l'iniezione intramuscolo didiazepam non è raccomandata. Distribuzione. La maggior parte delle benzodiazepine si lega estesamente alle proteine plasmatiche epresenta spiccate proprietà lipofile. Quest'ultima proprietà ne facilita il passaggio attraverso le membranebiologiche e ne promuove il rapido accesso ai diversi tessuti, compreso il cervello. La distribuzione dellebenzodiazepine nei diversi tessuti è influenzata da vari fattori, tra cui il flusso sanguigno, la permeabilitàdelle membrane e la presenza di proteine di trasporto.

organi e apparati è funzione non solo della liposolubilità del singolo medicamento ma anche della relativa velocità di perfusione. Il cervello è tra gli organi più perfusi e la diffusione nel SNC è virtualmente immediata: questo spiega la straordinaria rapidità dell'effetto dopo somministrazione endovenosa.

Metabolismo. L'eliminazione delle benzodiazepine richiede una fase di trasformazione metabolica che può implicare reazioni di idrossilazione, demetilazione, nitroriduzione e glucuronazione.

Sulla base del tempo di emivita, le benzodiazepine possono essere suddivise in tre classi:

Benzodiazepine con tempo di emivita breve (<6 ore) e senza metaboliti attivi:

• midazolam
• triazolam
• brotizolam

Queste benzodiazepine sono utilizzate soprattutto qualora si desideri ottenere una durata d'azione relativamente breve, per esempio per l'induzione del sonno o come premedicazione in caso di procedure terapeutiche o

diagnostiche invasive (estrazioni dentarie, gastroscopia). A causa della rapida eliminazione, il rischio di sedazione diurna residua in seguito all'assunzione di queste benzodiazepine come ipnotici al momento di andare a letto risulta minimizzato.

Benzodiazepine con tempo di emivita intermedio (6-24 ore) e senza metaboliti a lunga emivita: in questa classe possono essere annoverati, per esempio, bromazepam, oxazepam, temazepam, lorazepam e alprazolam. Queste benzodiazepine sono utilizzate qualora si desideri una durata d'azione più prolungata: per esempio, nell'utilizzo come ipnotici, questi farmaci possono risultare particolarmente indicati in pazienti che presentino problemi di mantenimento del sonno e/o risvegli nelle prime ore del mattino. Benzodiazepine a tempo di emivita intermedio possono essere utilizzate anche in situazioni in cui si desideri un effetto relativamente stabile, per esempio nel trattamento dell'ansia: in questo caso, tuttavia, è

Generalmente è preferibile ricorrere a 2 o più somministrazioni nell'arco delle 24 h.

Benzodiazepine a lungo tempo di emivita (>24 ore) o con metaboliti attivi a lunga emivita3. : comprendono diazepam, desmetildiazepam, quazepam e molti altri farmaci. Sono principalmente utilizzate per ottenere un effetto prolungato nell'arco delle 24 h, per esempio nel trattamento dell'ansia, della spasticità e dell'epilessia. Queste benzodiazepine possono essere utilizzate anche come ipnotici, soprattutto qualora l'insonnia sia associata a stati ansiosi o altre condizioni che rendono opportuna un'azione prolungata. Nel caso del flurazepam, che presenta un tempo breve di emivita e un metabolita attivo a lunga emivita, l'effetto ipnoinducente è imputabile almeno in parte al farmaco immodificato, mentre gli effetti residui sono mediati essenzialmente dal metabolita. Il tempo di emivita determina anche il protrarsi dell'attività.

Farmacologica in seguito a sospensione dellaterapia. Nel caso delle benzodiazepine a breve emivita, eventuali manifestazioni di astinenza tendono a comparire molto precocemente a causa della rapida scomparsa del principio attivo dal torrente circolatorio. Con composti a emivita lunga, i sintomi di astinenza tendono invece a manifestarsi con una latenza di qualche giorno, dopo che la concentrazione di farmaco (o metabolita attivo) è scesa al di sotto di un valore soglia prestabilito. In genere, le manifestazioni di astinenza in seguito a sospensione brusca del anche trattamento sono comunque meno spiccate, in genere più prolungate, qualora siano state utilizzate benzodiazepine a lunga emivita: infatti, gli effetti residui conseguenti alla lenta eliminazione tendono a ridurre i sintomi dell'astinenza. Questo può rendere ragione dell'osservazione che l'insonnia da rebound in seguito alla sospensione di benzodiazepine ipno-inducenti è più

È stato osservato che la dipendenza da benzodiazepine è più frequente con quelle a emivita breve o intermedia rispetto a quelle a lunga emivita. La relazione tra tempo di emivita e instaurarsi di uno stato di dipendenza non è ancora chiara, ma sembra che l'utilizzo di farmaci a lunga emivita comporti un maggior rischio di dipendenza.

Nella tabella seguente le benzodiazepine sono classificate in base alla loro durata d'azione e al loro metabolismo:

Categoria	Durata d'azione	Metabolismo
S	breve <6 ore	Derivati ancora attivi
I	intermedia 6-24 ore	Derivati ancora attivi
L	lunga >24 ore	Derivati ancora attivi

I derivati delle benzodiazepine continuano ad essere attivi e si legano al sito delle benzodiazepine. Solo dopo la glucuronidazione si perde l'attività. Quindi, se si utilizza una benzodiazepina a durata d'azione intermedia (come il clordiazepossido), significa che il farmaco assunto ha una lunga durata d'azione nell'organismo poiché genera dei derivati che continuano ad essere attivi.

Il diazepam di per sé ha una lunga durata d'azione.

genera un metabolita attivo a lunga durata d'azione chiamato desalkilflurazepam.