Farmaci sedativo-ipnotici

Farmaci sedativo-ipnotici

Questi farmaci appartengono a tre classi: barbiturici (ad oggi quasi del tutto abbandonati), benzodiazepine e benzodiazepino-simili (struttura diversa, ma stesso meccanismo d'azione).

Sedazione

La sedazione non deve essere intesa come normalizzazione di uno stato abnormemente elevato di vigilanza. È un termine impiegato per indicare una riduzione da un livello normale di risveglio ad uno sub-normale di diverse funzioni cerebrali, a cui si può accompagnare una riduzione dello stato di allerta. Inoltre, si può instaurare uno stato di calma in chi assume sostanze ad attività sedativa. Gli effetti sedativi sono stimati valutando il comportamento spontaneo (postura, interazione locomotoria), reazione a stimoli imposti (allarme, pericolo), prestazioni in prove strumentali che richiedono risposte condizionate (es. evitamento).

La sedazione è terapeuticamente indicata quando lo stato di vigilanza è abnormemente esagerato fino a raggiungere livelli che disturbano lo stato di benessere e la performance della persona. Si può ricorrere temporaneamente ad una sedazione farmacologica, dove i farmaci sedativo-ipnotici sono quelli indicati = terapia transitoria.

Ansia e disturbi del sonno

Accanto alla sedazione bisogna considerare altri due disturbi connessi: ansia e disturbi del sonno. Sono correlati poiché sono coinvolte le stesse aree cerebrali, ed il filo conduttore è rappresentato dai recettori per il GABA.

Barbiturici

Se si assumono dosi crescenti di un farmaco sedativo-ipnotico, ad esempio un barbiturico, si vede che alle dosi più basse si ottiene uno stato di calma, mentre a dosi più elevate si ha ansia e sonnolenza. Questo è il motivo per cui in passato i barbiturici sono stati ampiamente utilizzati per lo stato sedativo e per l'insonnia. Stato di calma → sedazione e sonnolenza → sonno simil-fisiologico (sonno farmacologico) → stato di incoscienza-non risveglio → coma → anestesia chirurgica (aumentando la dose enormemente) → depressione respiratoria e cardiovascolare fatale.

Questi farmaci, cioè i barbiturici, sono stati abbandonati per due ragioni:

• Tipo di sonno che non è fisiologico, ma farmacologico
• Depressione respiratoria e cardiovascolare fatale, causano la morte a dosaggi elevati (farmaci utilizzati dai suicidi)

Benzodiazepine

Le benzodiazepine, invece, determinano una progressione degli effetti sul SNC: effetto ansiolitico-senso di leggerezza, lassitudine ed aumento del tempo di reazione ad alcuni stimoli eventualmente in coordinazione motoria → sedazione (rapidamente si instaura una tolleranza dopo pochi giorni di terapia che costringe ad aumentare la dose) → amnesia anterograda (non si ricorda qualcosa che è successo prima di assumere il farmaco. Aggravano la sintomatologia di perdita della memoria legata all'età in persone anziane) → ipnosi (= mantenimento dello stato di sonno) ed effetto ipnoinducente (= permettono di abbreviare il passaggio dalla fase di veglia alla fase di sonno) → stupor che ricorda alcuni tratti dell’anestesia chirurgica.

Quindi le benzodiazepine possono essere utilizzate per l'insonnia, ma non più di qualche giorno poiché si instaura la tolleranza che porta alla dipendenza.

Il canale ionico è una struttura proteica costituita da più subunità. In questo caso il canale del Cl è costituito da 5 subunità. In caso di depolarizzazione il canale si apre con ingresso di cloro all'interno determinando iperpolarizzazione del neurone, riducendone la funzione = si crea una opposizione alla depolarizzazione. L'azione delle benzodiazepine, dei benzodiazepino-simili e dei barbiturici è sul canale ionico del Cl.

Recettori GABA

Studi elettrofisiologici e biochimici hanno dimostrato l'esistenza di differenti recettori per il GABA, i più importanti convenzionalmente denominati GABA_A e GABA_B, che differiscono fra loro per profilo farmacologico, struttura molecolare e meccanismo di trasduzione del segnale. I recettori GABA_A sono caratterizzati da un'elevata sensibilità alla bicucillina e al muscimolo, rispettivamente antagonista selettivo e agonista selettivo ad alta affinità per il sito di legame al GABA, e contengono siti specifici di legame per le benzodiazepine e per i barbiturici che ne modulano la funzione.

Nell'ambito del canale che media il passaggio del cloro, in caso di apertura, l'apertura del canale è influenzata dal GABA che si lega ad un sito recettoriale localizzato nella subunità β del canale del Cl. Poiché ci sono due subunità β, ne esistono due copie di questo recettore.

Il recettore GABA_A è un complesso macromolecolare costituito da più subunità (α, β, γ, δ, ε) che, assemblandosi tra loro, danno origine a un canale ionico permeabile agli ioni Cl, la cui apertura è modulata dal GABA e da molecole farmacologicamente attive (benzodiazepine e barbiturici). L'attivazione del recettore GABA_A riduce l'eccitabilità cellulare mediante iperpolarizzazione. In alcuni distretti (midollo spinale) e in particolari condizioni (elevate concentrazioni intracellulari di Cl) l'attivazione del recettore GABA_A causa una perdita di cariche negative (lo ione esce dalla cellula) con depolarizzazione.

Assemblando due coppie di subunità α e due subunità β insieme a una γ o una δ, è possibile ottenere un recettore canale permeabile al Cl e sensibile al GABA, alle benzodiazepine e ai barbiturici = questo recettore media l'effetto sedativo a livello del sistema reticolare attivante (dove vengono raccolte tutte le informazioni determinando un effetto di attivazione e veglia). La varietà di classi di subunità che possono partecipare a formare il recettore GABA_A e l'esistenza di varie isoforme di una stessa subunità aventi ciascuna una propria distribuzione nelle diverse aree cerebrali, suggerisce che nel SNC dei mammiferi possano essere presenti numerosi sottotipi di recettori GABA_A.

L'effetto ansiolitico è collegato alla subunità α₂ presente a livello dell'ippocampo = tremore, ansia, panico, paura. Le subunità α₃ mediano l'azione miorilassante per blocco dei motoneuroni spinali. In parte questa subunità contribuisce anche all'effetto ansiolitico. Subunità α_4/5 miste insensibile alle benzodiazepine, presenti a livello dell'ippocampo. La subunità α₆ media l'effetto amnesico e la tolleranza. Ancora non ci sono farmaci che si legano in modo selettivo alle diverse subunità α.

Il GABA si lega al suo recettore GABA_A, modifica la conformazione del canale con conseguente apertura, ingresso del Cl e iperpolarizzazione del neurone. L'etanolo si lega in un sito diverso del canale del Cl, ed imita l'azione dei barbiturici. I barbiturici si legano anch'essi ad una proteina del canale del Cl che ne aumenta l'apertura. Le benzodiazepine si legano ad un sito diverso, ma limitrofo, al recettore del GABA modificando la conformazione del recettore del GABA. In questo modo il GABA si lega con più affinità e determina un maggiore effetto = modulatori allosterici che si legano al canale del cloro aumentando l'affinità del GABA al suo recettore. L'effetto delle benzodiazepine è relativo alla struttura del canale del Cl e del recettore del GABA, quindi l'effetto è limite.

Mai associare etanolo e barbiturici, o etanolo e benzodiazepine poiché si potenzia l'azione. Tutti i farmaci attivi sul SNC non devono essere assunti con l'etanolo! Si ha quindi azione depressiva che porta a depressione respiratoria e depressione cardiovascolare. Anche gli anestetici generali ed altri farmaci quali i neurosteroidi aprono il canale del cloruro.

Il flumazenil si lega al posto della benzodiazepina, impedendone il legame, senza variare l'affinità del GABA = antagonista delle benzodiazepine che si somministra in caso di eccessiva dose di benzodiazepina. Le β-carboline sono ansiogene, cioè riducono l'attività del GABA legandosi al sito delle benzodiazepine.

Sintesi e metabolismo del GABA

Il GABA è l'acido gamma-ammino-butirrico, derivato del butirrato. La sintesi del GABA parte dall'acido glutammico, che è un amminoacido, che per azione di una decarbossilasi (GAD) perde il gruppo CO₂ (carbossilico) e forma l'acido. La distribuzione della GAD nel SNC riflette sempre quella del GABA sia nei neuroni sia nelle cellule gliali, dove viene sintetizzato l'acido glutammico ad opera di un secondo tipo di glutammato decarbossilasi (GAD-II) presente nei tessuti non nervosi. Il GABA viene degradato dall'enzima GABA-α-chetoglutarico-transaminasi (GABA-T) e forma l'acido glutammico, che viene riutilizzato per la sintesi di nuovo GABA.

Il GABA è il più potente e più diffuso neurotrasmettitore inibitorio (iperpolarizza i neuroni), mentre...