Farmaci per la gestione del dolore

Antidepressivi e dolore.

Alcuni inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina vanno ad agire sul locus ceruleus, che spara noradrenalina

che va ad agire al livello del nucleo del rafe. L'azione antidolorifica svolge un ruolo importante. Alcuni di questi hanno un buon ruolo

nel trattamento del dolore: desipramina, nortriptilina. Gli SSRi non hanno un effetto dimostrato.

Quando abbiamo fatto il meccanismo degli inibitori della serotonina, abbiamo detto che quando il pz prende il farmaco sente prima

gli effetti collaterali. L'antidepressivo infatti modula il dolore in tempi molto brevi. C'è una modulazione del dolore in pazienti non

depressi.

Effetti degli oppioidi.

Sono intesi come effetti collaterali, ci sono poi alcuni oppioidi usati in terapia. I derivati della morfina sono antitutssivi, oppure

contro la diarrea.

Effetti cardiovascolari.

L'oppioide non ha un'azione diretta sul cuore, a parte la petidina. Non ha neanche un'azione diretta sulla pressione arteriosa. Si ha una

dilatazione a seguito del rilasciamento di istamina. C'è questa forte ipotensione. Il centro vasomotorio che dovrebbe sentire questo

abbassamento della pressione non lo fa perché c'è questo abbassamento del centro vasomotorio.

Quando la pCo2 aumenta per la depressione del respiro, si ha una vasodilatazione cerebrale e aumento del flusso ematico e anche un

aumento della pressione del liquor e quindi un aumento della pressione endocranica.

Depressione respiratoria.

È la principale causa di morte nei pazienti che abusano di oppioidi. È dose-dipendente. È dovuta ad una ridotta sensibilità agli effetti

della CO2 al livello del tronco cerebrale. Si respira di meno e più superficialmente. È un fenomeno che si verifica anche negli ex-

tossicodipendenti. Quando un tossico si disintossica, non è detto che si guarisca completamente. Se il tossicomane decide di

ricominciare ripartendo dall'ultima dose che si è fatto, praticamente muore subito. Quando era tossicomane, era diventato tollerante a

dosi alte. Nel momento in cui smette e si rifa non è più tollerante e muore. È una tolleranza reversibile. Gli oppioidi provocano una

rigidità del tronco e della gabbia toracica: non respiro bene, tutto si complica. Tutti gli effetti di ora, sono quelli che ritroveremo in

maniera più forte nel pz in overdose.

Miosi.

Gli oppioidi mi danno miosi attraverso un meccanismo atropino-simile. L'atropina grazie ai recettori M3 mi stringeva la pupilla.

Nausea e vomito.

Quasi sicuramente vanno ad agire anche la dopamina. Abbiamo l'azione sulla CTZ che è vicina al centro del vomito in cui c'è poca

barriera ematoencefalica. È integrato anche attraverso un'azione vestibolare. Basta qualche passo in più che si avverte il senso di

nausea e vomito.

Soppressione della tosse.

Si deprime il centro della tosse al livello del tronco. Analoghi della morfina hanno questa azione antitutssiva. Derivati come la

codeina o il destrometorfano, hanno una sostituzione del gruppo ossidrilico e sembra che il gruppo ossidrilico on un altro, aumenti

l'attività antitussiva maggiore rispetto alla morfina. Quando deprimo la tosse faccio accumulare secrezioni e quindi posso avere

ostruzione. L'azione antitutssiva dei morfino-simili è un'azione molto antica.

Effetti gastrointestinali.

Gli oppioidi vanno ad inibire il rilascio di neurotrasmettitori. Accanto a quelli coinvolti nel dolore, abbiamo anche il rilascio di

noradrenalina, Ache altri. Al livello gastrointestinale mi si ammoscia tutto. Ho un aumento del tono ma una riduzione della motilità.

Nel tenue c'è una riduzione dell'ampiezza delle contrazioni. Nel crasso ho una riduzione delle contrazioni propulsive. Ne deriva

stipsi.

Vie biliari.

Attenzione: possiamo peggiorare una condizione di malattia litiasica. Gli oppioidi aumentano le contrazioni dello sfintere di Oddi. La

bile può andare nel pancreas e portare a disfacimento pancreatico. Abbiamo un aumento dell'attività della lipasi.

Apparato urogenitale.

Anuria. C'è un rallentamento globale. C'è una riduzione della filtrazione glomerulare. Dipende anche dall'ipotensione: c'è una

riduzione del flusso renale. L'oppioide aumenta l'ormone ADH, con un aumento un po' insolito della concentrazione della preurina.

Ho tanta preurina, ma alla fine il pz soffre di oliguria o anuria. Questo perché l'oppioide riduce il riflesso di svuotamento della

vescica. Oliguria sicuramente e nei casi gravi non urinano per niente. Il pz che ha una crisi epilettica scarica pipì. Nei pz con

insufficienza renale non si danno gli oppioidi.

Effetti particolari:

• arrossamenti cutanei. I tossicodipendenti hanno prurito in seguito a questo arrossamento. Tutto dipende dal rilasciamento

di istamina.

• Orticaria.

• Gli oppioidi provocano amilasemia, lipasemia.

• Altri effetti sono disforie, allucinazioni.

• Interazioni tra farmaci.

Sedativi ipnotici.

Sono entrambi farmaci inibitori del CNA, posso aumentare l'effetto. La cosa importante è sui recettori respiratori.

Tranquillanti.

Aumentano la sedazione e potenziano gli effetti cardiovascolari. La tioridazina è cardiotossica e fa parte di farmaci non

cardiovascolari che possono dare cardiotossicità. L'antipsicotico mi può dare cardiotossicità. L'associazione con oppioidi danno

effetti cardiovascolari. Gli antipsicotici come effetti collaterali davano alfablocco e effetti muscarinici. Come si spiega questo

potenziamento dell'oppioide? Sul cuore non fa un gran che. Si spiega che quando c'è la tioridazina, l'oppioide può causare un

aumento del tono simpatico. Soprattutto per una inibizione alfapresinaptico. L'oppioide aumenta la scarica adrenergica.

IMAO.

La petidina con un inibitore monoamminossidasico. C'è coma iperpiretico caratterizzato da ansia, ipertensione. Sono sedativi,

ipnotici, tranquillanti e antidepressivi. Il tossicomane ne fa uso ampio.

Abuso di oppioidi.

La prima esperienza è un qualcosa che ci gratifica. Ci può essere un esordio farmacologico in cui sentiamo gratificazione. Anche per

curiosità e divertimento si può iniziare. Quasi tutto è positivo: soddisfazione, insorgenza rapida di effetti fisici, calore diffuso, effetto

sedativo. Poi gli effetti scompaiono e c'è un up and down di effetti. Il problema più grave sono la tolleranza e l'abitudine. Il tempo di

tolleranza dipende dall'oppioide in sé: la morfina dà tolleranza subito, il metadone dà una tolleranza più blanda. Dipende dal tipo di

individuo: da quanto una persona riesce a diventare tollerante. C'è chi presenta una tolleranza molto più elevata, per esempio chi

prende 60mg e non è tollerante può andare in contro a insufficienza respiratoria, chi invece è molto tollerante può anche prendere

grammi senza avere nulla.

La tolleranza crociata ci dice che chi è tollerante alla morfina è tollerante anche ad altri farmaci.

Ci sono diversi gradi di tolleranza per i vari effetti collaterali. Quelli che hanno un ampio grado di abitudine sono:

• depressione,

• nausea,

• vomito

• antidiuretico

• antitosse

• analgesia

• euforia, disforia

• sedazione.

Abitudine moderata:

• bradicardia.

Minimo grado di abitudine o assenza di abitudine:

• miosi,

• stipsi

• convulsioni: il meccanismo è legato al GABA: gli oppioidi sono dei veri e propri convulsivanti.

Tolleranza.

Ci sono varie teorie sull'insorgenza della tolleranza. Sappiamo che cosa vuol dire tolleranza: c'è il bisogno di assumere più farmaco

perché non c'è più risposta farmacologica.

Aumento del metabolismo degli oppioidi. Vengono indotti gli enzimi e ho bisogno di assumere più dosi. Questo meccanismo però

non giustifica molto la tolleranza perché gli oppioidi non hanno un metabolismo di fase 1 e non hanno i citocromi e vanno a fase 2.

Una induzione sugli enzimi di fase 2 non è molto forte.

Ci può essere una desensibilizzazione o una downregulation dei recettori per gli oppioidi. Ci può essere anche una internalizzazione

dei recettori.

Oppure c'è qualcosa che avviene a valle del recettore. Quando prendiamo un oppioide alla prima somministrazione, c'è una inibizione

dell'adenil-cilcasi, riduzione di cAMO, riduzione di sintesi di catecolamine. Cronicamente c'è una stimolazione dell'adenil-ciclasi,

che aumenta il cAMP e ho un aumento di sintesi di catecolamine e fattori di trascrizione dei geni per l'adenilcilcasi. Quando

somministro un oppioide in conico, aumento l'adenilciclasi e vado a perdere la risposta farmacologica. Sto andando in tolleranza.

Prendiamo la morfina. Inizio la somministrazione e scende il cAMP, perchéinibisco l'adenilato-ciclasi. Quando continuo c'è un

aumento compensatorio dell'espressione di adenil-ciclasi. Ho un amento molto forte di adenilato ciclasi che mi fa aumentare il

cAMP. Quando sono sotto morfina, la risposta farmacologica devo aumentare sempre di più a dose. Se interrompo l'assunzione di

morfina, l'adenil-ciclasi che mi si è accumulato, quando tolgo la morfina, che non cerca di tamponare l'effetto, mi si forma tanto

cAMP e lì comincia l'astinenza. L'astinenza parte con un picco di cAMP. Durerà fino a quando non scende il cAMP. Le due cose

scendono in modo parallelo. C'è una tempesta simpatica che è tutto il contrario per gli effetti degli oppioidi. La crisi può durare 10-14

giorni e dipende dal tipo di farmaco. Nel caso di morfina c'è un apice della crisi dopo 3-4-5 giorni. Il pz è irritabile, aggressivo,

starnutisce, digrigna, lacrima, nausea, vomito, spasmi intestinali e diarrea. La FC e la pA sono elevate. C'è il senso di freddo alternato

a vampate che delinea una instabilità vegetativa. C'è la sindrome del tacchino freddo: pelle d'oca e la pelle appare punteggiata come

quella di un tacchino spennato. Abbiamo spasmi dolorosi, dolore alla schiena, il pz scalcia e si lamenta. C'è vomito, sudorazione,

anoressia. Il pz va molto facilmente in disidratazione e questo può portare al collasso. NON SI MUORE. Non comporta un pericolo

di vita perché non c'è una crisi respiratoria. In assenza di trattamento la crisi di astinenza dopo 7-14 giorni svanisce, ma questo è

difficile. Abbiamo ridotta resistenza allo stress, crisi di autostima, facilità nel ricadere nella dipendenza.

In questo modo o lo lasciamo, ma è difficile, oppure di può divezzare il paziente: lo si fa uscire gradualmente dalla crisi. Lo facciamo

con il metadone. Il metadone è