Farmaci per il trattamento del Parkinson

Morbo di Parkinson

Il Parkinson è una patologia neurodegenerativa cronico e progressiva.

Eziologia

• Colpisce il 1% della popolazione al di sopra dei 55 anni, ma alcuni sintomi possono essere percepiti prima
• Leggera prevalenza dei maschi sulle donne
• Non si hanno differenze di razza, condizione economica o sociale

Sintomi

• Tremore, sia il capo che gli arti
• Rigidità
• Acinesia e bradicinesia
• Alterazione delle capacità cognitive (in un quinto dei pazienti), molto prevedibile poiché molti processi cognitivi coinvolgono vie dopaminergiche
• Comporta una mortalità 2-5 volte maggiore

Neuropatologia

Perdita delle cellule dopaminergiche della substanzia nigra pars compacta. Se facciamo scansioni SPECT (Single photon emission computed tomography-Tomografia ad emissione di fotone singolo) della densità del trasportatore della DA in un paziente affetto da PD subito dopo la diagnosi ed a intervalli successivi, notiamo una progressiva scomparsa. Inoltre vi è anche la presenza, nei pazienti affetti, dei Corpi del Lewy.

Biosintesi e metabolismo della dopamina

La dopamina origina dalla DOPA (Diidrossifenilalanina) che a sua volta deriva dalla Tirosina. La DOPA dà luogo ad altre sostanze a seconda degli enzimi. La dopamina può essere metabolizzata dalle COMT o dalle MAO o dare vita alla Noradrenalina. Anche la DOPA è substrato delle COMT oppure può essere idrossilata.

Recettori della dopamina

Già visti nei precedenti argomenti. Esistono due grandi famiglie di recettori D1-like e D2-like.

Vie dopaminergiche nel SNC

• Sistema meso-corticale: processi cognitivi, emozioni
• Sistema meso-limbico: autogratificazione (dipendenze), sintomi positivi della schizofrenia
• Sistema nigro-striatale: movimento
• Ipotalamo-ipofisi: produzione di prolattina

Neuropatologia del sistema nigro-striatale

Il sistema è abbastanza complesso, vi sono varie connessioni come la SNc e SNr, ma non entriamo nello specifico. Sappiamo che esiste una via diretta e indiretta.

Eziopatologia

• Invecchiamento
• Fattori ambientali
• Fattori che aumentano il rischio: traumi, infezioni, ambiente rurale (pesticidi); esposizione a metalli (diverso dal Parkinson indotto da Manganese)
• Fattori neuroprotettivi: fumo di sigaretta, caffeina (è una xantina, che agisce da antagonista non selettivo dei recettori dell'Adenosina, alcuni recettori dopaminergici sono regolati dell'adenosina)
• Fattori genetici: sono vari i geni che entrano in gioco, ma non entriamo anche in questo caso nello specifico. Oggi che esiste la mappatura genetica si può vedere la predisposizione al PD, anche prima del parto.

PD causato da MPTP

1976: la metilfeniltetraidropiridina (MPTP) induce una forma di PD simile alla neuropatologia del Parkinson idiopatico. La MPTP si forma dalla sintesi del MPPP, cioè dall'eroina sintetica, molto facile da preparare. Questa sostanza dà neurodegenerazione dei neuroni della substantia nigra. Una volta metabolizzata dalle MAO-B dà luogo ad intermedi molto tossici, viene captato dai DAT, i trasportatori della Dopamina, attiva ai neuroni dopaminergici e comporta a morte cellulare interagendo con i sistemi di trasporto degli elettroni nei mitocondri.

PD indotto da pesticidi

• Paraquat: meccanismo d’azione simile al MPTP. Usato come tool farmacologico, per distruggere i recettori dopaminergici
• Rotenone: interferisce con la catena di trasporto degli elettroni nei mitocondri

Approcci farmacologici al trattamento sintomatico del PD

Si fa un trattamento sintomatico del PD poiché è una patologia che non si risolve, ma si possono migliorare le condizioni di vita del paziente.

Approcci dopaminergici

• Terapia sostitutiva con L-DOPA
• Inibitori delle AADC
• Inibitori delle COMT
• Inibitori delle MAO-B
• Agonisti dopaminergici

Approcci non dopaminergici

• Farmaci colinergici (vi è uno squilibrio nel PD tra vie dopaminergiche e colinergiche)
• Trasmissione glutammatergica

Terapia sostitutiva con L-DOPA

Poiché si ha una perdita dei neuroni dopaminergici, si possono somministrare sostanze analoghe alla Dopamina, che non può essere somministrata così com'è dato che è polare, non verrebbe assorbita e a livello periferico interagendo coi recettori adrenergici darebbe l'effetto pressorio e quindi problemi cardiovascolari. Diciamo che utilizziamo un sistema Troy's Horse (cavallo di Troia) per far arrivare la dopamina al SNC mascherandola: si somministra il precursore L-DOPA, è più corretto parlare di L-DOPA e non levodopa dato che levo sta per levogiro mentre la L- indica la precisa stereochimica della molecola che in questo caso coincide ovviamente. La L-Dopa supera la BEE dato che è un aminoacido, viene captato da specifici trasportatori, e nel SNC viene trasformata in DA. La terapia deve essere accompagnata da inibitori delle Decarbossilasi che agiscano solo a livello periferico (Sono polari) affinché si trasformi in DA solo a livello centrale e non dia problemi pressori, molto pericolosi poiché comunque parliamo di pazienti anziani.

AADC = Aminoacido Aromatico DeCarbossilasi o meglio conosciuta come Dopa Decarbossilasi.

I modi per formare L-Dopa sono: Si parte dalla Tyr e facendola reagire con perossido con un catalizzatore opportuno, in questo caso solfato ferroso si ottiene l'ossidrilazione dell'anello benzenico. Si parte sempre dalla Tyr, si fa un'acetilazione di Friedel-Craft, si fa un trattamento con perossido d'idrogeno alcalino e si forma la L-DOPA.

Effetti collaterali dovuti alla DA periferica

• Nausea e vomito (interazione con in chemiocettori (CTZ) dell’area postrema del midollo allungato)
• Vasocostrizione (attivazione dei recettori adrenergici α₁)
• Cardiopatie (attivazione dei recettori adrenergici β presenti a livello cardiaco)

*Il Chemioreceptor Trigger Zone (CTZ), è una zona del midollo allungato, che riceve input da ormoni e farmaci circolanti per via ematica e comunica con il centro del vomito. Diverse sostanze emetiche hanno una struttura che richiama la Dopamina.

Inibitori AADC non in grado di attraversare la BEE

Carbidopa e Benserazide sono molecole relativamente piccole e molto polari (diversi eteroatomi) e quindi non in grado di attraversare la BEE. Al tempo stesso avendo una certa analogia col substrato perché c'è la funzione catecolica, inibiscono il catabolismo di quest'ultimo. I prodotti commerciali prevedono la combinazione di questi agenti (L-DOPA + inibitore decarbossilasi).

Catecol-O-metiltrasferasi (COMT)

Un altro modo per aumentare i livelli di dopamina è invece inibirne il catabolismo. Per quanto riguarda le catecolamine le vie sono essenzialmente due: catecol-o-metiltransferasi e mono ammino ossidasi. Catecol-O-metiltransferasi: trasferimento di un metile su uno dei due O catecolici. Anche la levodopa può subire attacco delle COMT, ancor prima della decarbossilazione e diventa 3-ossimetildopa, un derivato inattivo che va incontro ad accumulo e compete con il trasportatore riducendo il trasporto di DA e abbiamo il cosiddetto effetto di fine dose, è quindi opportuno usare un inibitore delle COMT nelle terapie. Se inibisco le COMT aumenta il livello di