Farmaci del sistema nervoso autonomo, esame di Medico-chirurgiche, prof. Citraro

Sistema respiratorio: la muscolatura liscia dell’albero bronchiale è contratta

• e la secrezione delle ghiandole della mucosa tracheobronchiale è stimolata;

Tratto gastrointestinale: aumento delle secrezioni e della motilità

• intestinale, le ghiandole salivari e gastriche sono fortemente stimolate,

l’attività peristaltica è aumentata per tutto l’intestino e gli sfinteri sono per la

maggior parte rilassati.

Tratto genitourinario: stimolano la muscolatura liscia dell’intestino

• favorendo lo svuotamento vescicale.

Ghiandole secretorie varie: stimolano l’attività secretoria delle ghiandole

• sudoripare, salivari e nasofaringee;

Sistema nervoso centrale: lieve azione stimolante da parte della nicotina

• assunta con il fumo di sigaretta, ma a concentrazioni più elevate causa

tremore, emesi e stimolazione del centro del respiro.

Sistema nervoso periferico: attivazione simultanea di entrambi i sistemi,

• simpatico e parasimpatico, ipertensione di natura simpatica, nausea, vomito,

diarrea.

Stimolanti colinergici indiretti

Le differenze principali tra i membri del gruppo sono di natura chimica e

farmacocinetica, mentre le loro proprietà farmacodinamiche sono quasi identiche

con gli agonisti diretti.

Farmacocinetica

La neostigmina, l’edrofonio, la fisostigmina sono alcoli usati nella pratica clinica; vi

sono anche molti organofosfati sono liquidi altamente liposolubili. La fisostigmina è

altamente assorbita pe tutte le vie e può essere somministrata topicamente

nell’occhio. Gli inibitori organosforici, eccetto l’ecotiopato, della colinesterasi sono

ben assorbite da pelle, polmoni e dal tratto gastrointestinale il che li rende

pericolosi per l’uomo ed altamente efficaci come insetticidi; si distribuiscono bene in

tutte le parti del corpo e l’avvelenamento di questi composti comprende una

componente importante di tossicità a carico del sistema nervoso centrale.

Farmacodinamica

L’acetilcolinesterasi è il principale bersaglio di questi farmaci, questo è un enzima

estremamente attivo che permette la scissione dell’acetilcolina il colina e acetil-

CoA. Questi farmaci inibitori dell’enzima aumentano la concentrazione di

acetilcolina a livello dei recettori colinergici, ma il meccanismo di interazione con il

recettore può essere differente in base a tre gruppi chimici:

Gli alcoli quaternari, l’edrofonio, si legano reversibilmente al sito attivo

1. impedendo all’acetilcolina di accedervi senza implicare legami covalenti.

Gli esteri carbammici, neostigmina e fisostigmina, il legame è più duraturo

2. del primo ma sempre reversibile.

Gli organofosfati creano un legame covalente molto stabile; a causa della

3. loro notevole durata d’zione essi vengono definiti irreversibili.

Gli effetti più evidenti sono quelli sul sistema cardiovascolare e sul tratto

gastrointestinale, sull’occhio e sulla giunzione neuromuscolare volontaria; gli effetti

sono simili agli agonisti colinergici diretti.

Sistemi nervoso centrale: a basse concentrazioni portano ad una risposta

• eccitatoria soggettiva, ad alte dosi causano convulsioni generalizzate.

Occhio, tratto respiratorio, tratto gastrointestinale, tratto urinario: gli

• effetti sono assai simili agli agonisti diretti.

Sistema cardiovascolare: effetto cronotropo, dromotropo negativi e caduta

• della gittata cardiaca, bradicardia, ridotta contrattilità atriale; gli effetti sulla

muscolatura liscia vasale sono meno marcati degli agonisti diretti.

Giunzione neuromuscolare: a concentrazioni basse prolungano

• moderatamente le azioni dell’acetilcolina liberata fisiologicamente; questo si

traduce in un aumento della forza di contrazione. A concentrazioni maggiori

può portare a fibrillazione delle fibre muscolari.

Farmaci bloccanti i recettori colinergici

Gli antagonisti colinergici cono suddivisi in due principali famiglie: agenti

antimuscarinici e agenti antinicotinici.

L’atropina è una sostanza con azione antimuscarinica di origine natura molto usato

come farmaco o veleno;

Farmacocinetica

L’atropina e i suoi analoghi sono esteri dell’acido tropico (scopolamina,

omatropina); sono spesso usati per i loro effetti sull’occhio o nel SNC e anche molti

antistaminici o antidepressivi hanno strutture chimiche simili con un grosso effetto

antimuscarinico. Questi farmaci sono ben assorbiti a livello intestinale e una buona

distribuzione. L’atropina viene quasi completamente escreta a livello renale

immodificata e ha un’emivita di circa 2 ore.

Farmacodinamica

L’atropina blocca reversibilmente le azioni dell’acetilcolina sui recettori muscarinici,

il blocco da parte di una piccola dose di atropina può essere superato da una

concentrazione superiore di acetilcolina o di un agente muscarinico. L’efficacia dei

farmaci antimuscarinici vari in base al tessuto e dall’origine dell’agonista, nella

maggior parte dei tessuti, gli agenti antimuscarinici sono molto più efficaci nel

bloccare gli effetti indotti da agonisti colinergici esogeni e non dall’acetilcolina

endogena.

L’atropina è molto selettiva nella sua azione con una bassa affinità nei confronti dei

recettori nicotinici.

Effetti su organi e sistemi:

Sistema nervoso centrale: a dosi terapeutiche, l’atropina induce un lieve

• effetto stimolante; la scopolamina produce sonnolenza; a dosi tossiche

causano eccitazione, agitazione e allucinazioni. Il tremore nella malattia di

Parkinson è ridotta dall’utilizzo di questi farmaci.

Occhio: prevalenza dell’attività dilatatrice simpatica, quindi midriasi, e la

• paralisi del muscolo ciliare che impedisce l’accomodazione; riduzione della

secrezione lacrimale-

Sistema cardiovascolare: l’uso di atropina consiste nel rallentamento

• vagale e relativa tachicardia a dosi medio elevate; a dosi basse si verifica

spesso una bradicardia e successivamente si manifestano gli effetti del

blocco vagale in quanto gli atri sono ampiamente innervate da fibre

parasimpatiche; dunque, in presenza di un elevato tono vagale la somm. Di

atropina riduce in maniera significativa il tratto PR dell’ECG. I vasi sanguigni

non sono significativamente innervati dal sistema parasimpatico, che se

stimolati in senso agonista, inducono vasodilatazione della arterie coronarie

e dei vasi della muscolatura scheletrica; questa vasodilatazione può essere

bloccata dall’atropina, inoltre, quasi tutti i vasi sanguigni sono dotati di

recettori muscarinici non innervati che rispondono bene all’azione degli

antimuscarinici. In un paziente con emodinamica normale, gli effetti

dell’atropina non sono eclatanti, in quanto, portano tachicardia senza

scompenso della P. A.

Sistema respiratorio: dopo somministrazione di atropina, nel soggetto

• sano, si riscontra broncodilatazione e riduzione delle secrezioni; l’effetto è

eclatante in pazienti affetti da patologie delle vie aere che risultano utili in pz

con BPCO o alcuni tipi di asma.

Tratto gastrointestinale: il blocco dei recettori muscarinici ha effetti evidenti

• sulla motilità e sulla riduzione delle secrezioni, ma l’attività di questo sistema

non può essere inibito completamente in quanto è regolato anche da ormoni

e neuroni non colinergici appartenenti al sistema nervoso enterico. Gli effetti

maggiori si riscontrano nella riduzione della secrezione salivare, la

secrezione gastrica è bloccata con minore efficacia in quanto sono richieste

dosi di atropina più elevate; la secrezione pancreatica e intestinale è poco

influenzata dall’atropina. La motilità intestinale è influenzata dallo stomaco

sino al colon, sono diminuite sia il tono che i movimenti propulsivi con un

prolungamento dello svuotamento gastrico e del tempo del transito

intestinale.

Tratto genitourinario: la muscolatura liscia viene rilasciata e lo

• svuotamento urinario rallentato da parte di atropina e simili, ma non

svolgono attività significative sull’utero.

Ghiandole: l’uso di antimuscarinici comporta aumento della temperatura

• corporea in quanto i recettori muscarinici presenti sulle ghiandole sudoripare

sono innervati da fibre colinergiche.

Questi farmaci vengono impiegati per: il trattamento della malattia di Parkinson,

motilità gastrointestinale, dolore da IMA, midriasi a lunga durata, asma e BPCO,

incontinenza vescicale.

EFFETTI COLLATERALI COMUNI A TUTTI GLI ANTAGONISTI

MUSCARINICI: a dosi elevate blocco di tutte le funzioni parasimpatiche.

Nell'adulto, l'atropina è un farmaco sicuro. Il pz intossicato presenta: secchezza

delle fauci, midriasi, tachicardia, agitazione e delirio. Per la cura dei

sovradosaggi veniva raccomandata la fisostigmina, ma la maggior parte di degli

esperti considerano questo come altamente tossico e inutile e il suo impiego

deve avvenire in circostanze precisi e a basse dosi.

Non dovrà assumere antagonisti muscarinici : il pz con glaucoma, con

 ulcera gastrica in quanto sono preferiti gli inibitori di H2 e nel soggetto

anziano devono essere somministrati con cautela.

Farmaci bloccanti i recettori nicotinici

Gli agenti ganglioplegici bloccano l’azione dell’acetilcolina e dei suoi simili nei

recettori nicotinici.

Farmacocinetica

Questi farmaci sono per lo più amine sintetiche e quelli più conosciuti sono il

tetraetilammonio, esametonio, il trimetafanio che ha un’azione breve e

somministrato per via endovenosa.

Farmacodinamica

I recettori nicotinici sono quelli delle giunzioni neuromuscolari scheletriche sia

simpatiche che parasimpatiche e sono soggetti sia a blocco depolarizzante che

non depolarizzante; La trasmissione dello stimolo al muscolo infatti vede l'arrivo

dell'impulso nervoso alla terminazione colinergica, che quindi permette l'ingresso

del calcio nella terminazione e il conseguente rilascio di acetilcolina, che agisce sui

recettori nicotinici presenti sulla placca motrice del muscolo, permettendo la

contrazione. Tutti i bloccanti neuromuscolari sono strutturalmente simili

all'acetilcolina, o ne contengono la struttura.

Bloccanti competitivi: come la tubocurarina e suoi derivati di sintesi. Il

• principio attivo tubocurarina è contenuto nel curaro; questa molecola

interagisce con i recettori nicotinici sostituendosi all'acetilcolina, fino a

quando quest'ultima non raggiunge concentrazioni tali da poter spiazzare la

tubocurarina. L'effetto farmacologico è, logicamente, la paralisi dei muscoli,

a partire da quelli più piccoli, come i facciali, per passare poi a muscoli più

grandi, come quelli degli arti.

Bloccanti depol