Farmaci del sistema nervoso autonomo, esame di Medico-chirurgiche, prof. Citraro

Farmaci del sistema nervoso autonomo

Nel sistema nervoso si possono distinguere due principali suddivisioni funzionali: il sistema nervoso autonomo e il sistema nervoso somatico. Il SNA è per la maggior parte indipendente perché non risponde alla volontà, ha implicazione soprattutto nelle funzioni viscerali; il SNS è invece implicato nelle attività volontarie come la locomozione.

Nel sistema nervoso la trasmissione chimica avviene tra le cellule nervose e tra esse e le loro cellule effettrici; questa trasmissione avviene grazie alla liberazione di piccole quantità di sostanze trasmettitoriali dalle terminazioni nervose alla fessura sinaptica.

Anatomia del sistema nervoso autonomo

Il sistema nervoso autonomo viene suddiviso in due principali sezioni: il sistema simpatico e il sistema parasimpatico. Le fibre simpatiche pre-gangliari lasciano il SNC attraverso i nervi spinali toracici e lombari, mentre le fibre parasimpatiche pre-gangliari lasciano il SNC attraverso i nervi cranici e le radici spinali terza e quarta.

Un'importante classificazione che si fa del SNA si basa sul tipo di neurotrasmettitori, acetilcolina e noradrenalina. Tutte le fibre parasimpatiche post-gangliari e alcune simpatiche post-gangliari sintetizzano e liberano acetilcolina e vengono definite fibre colinergiche. La maggior parte delle fibre simpatiche post-gangliari liberano noradrenalina e vengono definite fibre adrenergiche.

Trasmissione colinergica

Le terminazioni dei neuroni colinergici contengono un gran numero di vescicole piccole legate alla membrana e concentrate vicino la porzione sinaptica che contengono la maggior parte di acetilcolina. Le vescicole sono inizialmente sintetizzate nel soma e poi trasportate alle terminazioni; l’acetilcolina è sintetizzata a partire dalla colina e dall’acetil-CoA e il rilascio di questo neurotrasmettitore dipende dal calcio extracellulare e si verifica quando il potenziale d’azione raggiunge la terminazione e causa un afflusso sufficiente di ioni calcio.

L’aumentata concentrazione di ioni calcio destabilizza le vescicole le cui membrane si fondono con la membrana della terminazione sinaptica a cui segue l’espulsione di acetilcolina nello spazio sinaptico. Dopo il rilascio del trasmettitore a livello pre-sinaptico, l’acetilcolina si lega a dei recettori colinergici e dopo aver espletato la sua funzione l’acetilcoliesterasi scinderà facilmente l’acetilcolina ponendo fine alla sua azione.

Trasmissione adrenergica

La sintesi dei trasmettitori adrenergici è più complessa di quelli colinergici; la noradrenalina è sintetizzata da una serie di passaggi enzimatici nelle cellule cromaffini a partire dall'amminoacido tirosina. La prima reazione è l'ossidazione in diidrossifenilalanina (L-DOPA), seguita dalla decarbossilazione nel neurotrasmettitore dopamina, e infine dalla β-ossidazione in noradrenalina.

La maggior parte della noradrenalina presente nelle terminazioni nervose o nelle cellule cromaffini è contenuta all'interno di vescicole. La concentrazione intravescicolare è molto elevata e viene mantenuta grazie a un meccanismo di trasporto garantito da due trasportatori di membrana chiamati VMAT1 e VMAT2. Alcuni farmaci, come la reserpina, bloccano questo trasporto causando la deplezione della noradrenalina della terminazione nervosa.

La depolarizzazione della membrana della terminazione nervosa determina l'apertura dei canali del calcio nelle membrane della terminazione stessa e il conseguente ingresso di promuove la fusione e il rilascio del contenuto delle vescicole sinaptiche. Il rilascio di noradrenalina può essere prodotto in assenza di esocitosi, mediante farmaci che la spiazzano dalle vescicole.

• Vi sono due meccanismi, chiamati uptake 1 e uptake 2, che corrispondono rispettivamente alla captazione neuronale ed extraneuronale.
• L'uptake 1 - che porta la noradrenalina dalla sinapsi all'interno del neurone - è un sistema ad alta affinità, relativamente selettivo per la noradrenalina e con una velocità massima di trasporto delle catecolammine relativamente bassa.
• L'uptake 2 - il quale porta l'adrenalina, la noradrenalina e altre sostanze simili (anfetamina, tiramina, efedrina, isoprenalina) dal bottone sinaptico all'interno di specifiche vescicole - è caratterizzato da bassa affinità, ma ha una velocità massima di trasporto molto più elevata.

Le catecolammine endogene ed esogene vengono metabolizzate essenzialmente da due classi di enzimi, le monoamminossidasi (MAO) e le catecol-O-metiltransferasi (COMT). Le MAO si trovano all'interno delle cellule, legate alla superficie delle membrane mitocondriali. Le MAO trasformano le catecolammine nelle corrispondenti aldeidi, che, a livello periferico, vengono rapidamente metabolizzate dall'aldeide deidrogenasi, formando i corrispondenti acidi carbossilici.

La seconda via responsabile della degradazione enzimatica delle catecolammine implica la metilazione di uno dei due ossidrili del gruppo catecolico per dare origine a un derivato metossilico. La COMT è un enzima diffuso che si trova sia nei neuroni sia in cellule non neuronali.

A livello periferico, la terminazione della trasmissione noradrenergica non è determinata in maniera sostanziale né dalle MAO né dalla COMT, in quanto la maggior parte della noradrenalina liberata viene rapidamente captata ad opera dell'uptake 1. Le catecolammine circolanti vengono solitamente inattivate dall'azione combinata di uptake 1, uptake 2 e COMT. L'importanza relativa di questi processi varia in funzione del tipo di catecolammina. La noradrenalina circolante viene infatti rimossa essenzialmente dall'uptake 1.