Farmaci antinfiammatori non steroidei

Farmaci antinfiammatori e cardiovascolari

Adesso apparentemente saltiamo ad un altro argomento, che sono i farmaci antinfiammatori per poi ripiombare nel cardiovascolare. Eravamo rimasti alla via metabolica delle prostaglandine, partendo dall'AA.

Prostaglandine e loro ruolo

• Prostaciclina → prostaglandina buona, perché caratterizzata da una funzione vasodilatatrice e anticoagulante.
• Trombossano → prostaglandina cattiva, perché è attivo e aggrega.

Se inibiamo la COX1, più precisamente la componente ciclossigenasica della PGHsintetasi1, blocchiamo la formazione di prostaciclina e trombossani. Tuttavia, tenendo presente che le piastrine sono anucleate e l'endotelio lo è, con opportuni dosaggi riusciamo a ottenere una soppressione costante di trombossano senza abbattere la formazione di prostaciclina e quindi abbiamo da un punto di vista clinico un effetto netto di protezione. Se poi sospendiamo l'aspirina, le nuove piastrine rapidamente ricominciano a fare trombossano.

Le prostaglandine sono coinvolte non solo in fenomeni di aggregazione e controllo del tono vascolare, ma alcune di loro anche nell'infiammazione. Quindi una delle due grandi categorie di farmaci antinfiammatori, che noi oggi abbiamo a disposizione, è quella dei cosiddetti farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) che agiscono prevalentemente se non esclusivamente inibendo la formazione di prostaglandine pro infiammatorie, in quanto inibiscono la cox1.

Classificazione e meccanismo d'azione dei FANS

Questo è un pannello che ci fa vedere i tanti FANS. Questa tabella, che non chiederà mai, suddivide i farmaci antinfiammatori per struttura chimica. Abbiamo i derivati dell'acido salicilico, di cui il primo è l'aspirina. Questa non si prende solo per profilassi cardiovascolare, ma anche in caso di cefalea. Ci sono i salicilati, la sulfasalazina, che si usa in malattie croniche dell'apparato GI. Poi ci sono amminofenolo e derivati, acido acetico ecc.

Ibuprofene è un FANS molto diffuso che come l'aspirina mette un piede sull'arginina, ma non fa l'acetilazione del residuo serinico; ovvero non opera una modifica irreversibile, ma reversibile. Per cui se aumento la concentrazione dell'AA, non torna più indietro, ma da una botta all'ibuprofene e penetra nel canale degli enzimi. Una prima classificazione distingue:

• FANS di classe I per indicare un meccanismo competitivo semplice con l'AA nel senso che vince chi c'è di più. Questa figura ci dice anche che proprio perché è una modifica reversibile, a questo farmaco chiedo qualche ora di analgesia. Dopo un po' l'enzima si attiva. Avrò anche una inibizione dell'aggregazione piastrinica, ma anche questa non dura giorni. Avrò grosso modo un po' di analgesia e anti aggregazione che dura tanto quanto l'ibuprofene riesce a stare nel canale e competere con l'AA.
• FANS di classe II, farmaci come l'aspirina, che per definizione hanno un meccanismo irreversibile. Avrò qualche ora di analgesia, ma qualche giorno di anti aggregazione, perché la piastrina non può farsi cox.
• FANS di classe III è una classe intermedia. Non sono farmaci irreversibili, per cui prima o poi l'effetto se ne va, ma, diversamente dai farmaci di classe I, il complesso farmaco-enzima si dissocia più lentamente. Io qui avrò farmaci che per dose avranno analgesia più lunga e un effetto antiaggregante più lungo.

Nomi noti e indicazioni

• Voltaren
• Cloferan
• Frober
• Indametacina
• Ecc.

Indicazioni. Mal di testa, mal di denti, dolori da infiammazione osteo-articolare. Li troviamo nella storia clinica di pz con malattie reumatiche, sindromi dismenorroiche, nei pz post-operati o pz neoplastici. Il paracetamolo non è a rigor di logica un antinfiammatorio.

[Il problema delle trombosi nel pz neoplastico si basa sull'eparina, o in modo elevato sugli antiaggreganti. Perché non l'anticoagulante orale? Perché se seguiamo diversi pz neoplastici, molti di loro fanno di routine eparina che è un fastidio. Perché nella gestione del pz oncologico dobbiamo mettere il monitoraggio e poi perché nel meccanismo delle trombosi venose da antineoplastici si mette in gioco il meccanismo di rilascio di materiale simil-trombo piastrinico dalle cellule tumorali].

Problemi dei FANS

Per l'aspirina abbiamo visto sanguinamento gastro-duodenale per 2 meccanismi:

• Inibizione del meccanismo gastro-protettivo
• Ridotta aggregazione piastrinica

Il problema del sanguinamento si ripropone con tutti i FANS. L'assunzione cronica di FANS porta ad un rischio relativo aggregato di sanguinamenti che va da 1, cioè non significativa differenza con un controllo, fino a 3-8 volte rispetto agli altri farmaci. Vorrei avere un FANS da usare senza sfondare lo stomaco. Questo è il barlume che è venuto a molti quando si è scoperto che quello che noi abbiamo fatto finora è sempre basato sulla COX di tipo costitutivo presente nelle piastrine e nella mucosa gastrica. Si è visto che esiste anche un'altra PGHsintasi, che si chiama PGH2, la cui caratterist...