Che materia stai cercando?

Farmaci antinfiammatori non steroidei

Appunti di farmacologia: lezione frontale integrata con studio autonomo dal libro di testo di riferimento, dell’Harrison e con articoli di PUB MED.

Ottimo per: preparare l’esame; preparare il test di abilitazione; preparare il concorso nazionale di specializzazione.

Esame di Farmacologia generale e farmacoterapia docente Prof. G. Minotti

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

costitutiva e da AA non si forma più nulla. Sulla COX2 l'aspirina ha un meccanismo che è diverso: non blocca completamente il

metabolismo di AA, ma si mette a funzionare con un meccanismo che non porta più alla formazione di PG, piuttosto alla formazione

di idroperossidi non ciclici, che non vanno a PGH2 ecc. Per cui in presenza di aspirina la PGH2sintasi funziona un altro modo.

Cmq non avrei risolto il problema: inibire la PGH2 significa che sto inibendo anche meccanismi protettivi dello stomaco e delle

piastrine.

Sono state studiate queste due cox e si è visto che hanno una differenza: tre amminoacidi nella cox2 di tipo inducibile sono posti in

maniera tale che consentono di fare una saccoccetta che non è presente nella cox1. Se voglio fare un farmaco che inibisca selettivamente

la forma inducibile, deve essere un farmaco che è in grado di mettere un piede in questa saccoccia e poi lavorare sul sito attivo. La

saccoccia non è attiva. Rendiamo un inibitore non selettivo che è una molecola dritta. Questo entra nel canale di tute e due le isoforme,

ma non ha un piede per appoggiarsi nella saccoccia esclusiva della cox2. Se invece prendiamo un inibitore selettivo della cox2, non è

più una molecola dritta ma a Y; per cui un piede va sul sito attivo e l'altro va sulla saccoccia. È un farmaco largo che non si sistema

bene bel canale della cox1. Colpisce in modo selettivo la cox2. I gruppi chimici che conferiscono attività selettiva contro la cox2

vengono chiamate bulky.

La vera tabella dei FANS negli ultimi 14 anni si è arricchita di una nuova categoria che sono gli inibitori selettivi della cox2, detti

anche coxib. Finiscono tutti in -xib. Quando sentiamo i coxib sono inibitori specifici della cox2. Questi farmaci dovevano soddisfare

la nostra esigenza di un effetto antinfiammatorio selettivo, basato sulle inibizioni delle cox inducibili senza dare fastidio alle cox1.

Si attendeva un minore rischio emorragico gastrointestinale con vere e proprie ulcere. Questi sono studi che confrontavano uno dei

primi 2 inibitori della cox2 con una qualunque molecola di FANS che non aveva selettività.

In tutti gli studi fatti, un'analisi del rischio ci dice che il celecoxib è meglio del FANS.

Il fatto che non aveva una grande azione sulla cox1 ce lo diceva il profilo dell’eliminazione del trombossano. Se vediamo i -xib l'AA

si riduce di meno perché viene bloccata solo la cox2.

Nel 2002 si dice che c'è rischio cardiovascolare e nel 2004 il refecoxib viene tolto dal mercato.

Nel 2006 anche gli altri inibitori selettivi delle cox2 vengono tolti dal mercato.

Dietro questa storia c'è una delle più brutte figure fatte dalle industrie farmaceutiche. Questi farmaci sono stati fatti da alcune delle più

grandi multinazionali e questa storia è costata TANTI soldi. Sotto c'è che anche chi ha fatto il celecoxib sapeva questo: se prendo le

urine del pz e vado a dosare non il metabolita del trombossano, ma della prostaciclina, vedo che il celecoxib me la butta giù. Me lo fa

già alla dose più bassa. Questo effetto non è diverso dall'effetto dell'ibuprofene, cioè un FANS non selettivo per cox2. Questo significa

che FANS della categoria dei -coxib buttavano giù la sintesi di prostacicline. Per cui la prostaciclina viene dall'endotelio, ma non dalla

COX1, bensì dalla COX2. È stata questa la svolta. Poi si sono messi a cercare la COX2 nell'endotelio e l'hanno trovata COSTITUTIVA.

La cox2 non è solo inducibile nella infiammazione, ma è anche costitutiva e lo è nel testicolo, nel cervello e nell'endotelio.

Nell'endotelio fa la prostaciclina. Questo non cambia il discorso dell'aspirina, perché l'aspirina va ad inibire la COX2.

Cambia tutto il discorso dei -coxib. Sto dando un farmaco antinfiammatorio non steroide che cambia un fattore antiaggregante e

vasodilatatore. Se faccio un uso prolungato di un -coxib potrà migliorare la sintomatologia infiammatorie, ma non mi accorgo che sto

aggregando idi più fino al giorno in cui mi arriva un evento trombotico.

È questo il meccanismo su cui ci soffermiamo. Ammettiamo che mi faccia un filmino dell'aterosclerosi. Ho due persone che si

contrappongono:

• l'aggregazione piastrinica sostenuta dal trombossano,

• la produzione di prostaciclina che inibisce l'aggregazione.

È un equilibrio. Se do un FANS non selettivo, cioè che entra nella 1 e nella 2, entra e in vario modo inibisce tutte e due; paradossalmente

sto ancora in equilibrio perché, inibendo la 1, inibisce l'aggregazione e, inibendo la 2, inibisce la produzione di prostaciclina. Se adesso

uso uno selettivo per la cox2 avrò una esplosione di trombosi, di aggregazione perché non c'è più il meccanismo antitrombotico. Uno

dei due contendenti si è ingigantito.

L'aspirina dava l'intervallo di protezione perché inibisce irreversibilmente la cox sia nelle piastrine che nell'endotelio, ma l'endotelio

se la rifà. Per cui a bassi dosaggi abbiamo un'attività enzimatica abbastanza alta per formare le prostacicline. Questo intervallo rimane

anche alla luce di queste cose. È cambiato che la sorgente non è più la 1, ma la 2. l'aspirina non necessariamente azzera l'azione della

2 ma le fa fare un'altra cosa. In una cellula nucleata, che continua a fare cox2 costitutiva, abbiamo un po' di cox2 che lavora a vanvera

e una cox che continua a fare prostaciclina.

Rischio cardiovascolare.

Questo rischio è rappresentato da infarto del miocardio.

Nel cuore la cox1 è presente ed è tutta indirizzata a promuovere rimodellamento. Nel caso della cox2 abbiamo precondizionamento.

Un pz ischemico cronico che ha tanti episodi di ischemia o un pz con episodio infartuale, fa partire l'espressione della 2. La 2 fa

prostaciclina e al livello cardiaco si avrà cardioprotezione.

Rischio renale.

Al livello midollare del rene vi è una forte attività di tipo 2 che fa IG2, questa porta a:

• riduzione del tono,

• aumentato MBF (flusso nella midollare),

• migliore filtrazione, natriuresi e diuresi.

Il risultato è una riduzione della PA e della ritenzione di sodio. Infatti questi sono valori che vengono da indagini su popolazione. È

stato visto un cambiamento di sistolica e di diastolica e in confronto a placebo i -coxib aumentano sempre di più la sistolica che la

diastolica. Anche rispetto a FANS non selettivi. Perché un'inibizione della 2 è adatta a inibire i meccanismi renali.


PAGINE

4

PESO

133.55 KB

PUBBLICATO

4 mesi fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Gabriel_strife di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e farmacoterapia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Campus biomedico - Unicampus o del prof Minotti Giorgio.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Farmacologia generale e farmacoterapia

Farmacodinamica
Appunto
Farmaci antiaggreganti
Appunto
Farmaci anti dislipidemici
Appunto
Farmaci del sistema cardiovascolare
Appunto