Farmaci antinfiammatori non steroidei

FANS

Adesso apparentemente saltiamo ad un altro argomento, che sono i farmaci antinfiammatori per poi ripiombare nel cardiovascolare.

Eravamo rimasti alla via metabolica delle prostaglandine, partendo dall'AA.

• Prostaciclina → prostaglandina buona, perché caratterizzata da una funzione vasodilatatrice e anticoagulante.

• Trombossano → prostaglandina cattiva, perché è attivo e aggrega.

Se inibiamo la COX1, più precisamente la componente ciclossigenasica della PGHsintetasi1, blocchiamo la formazione di prostaciclina

e trombossani.

Tuttavia, tenendo presente che le piastrine sono anucleate e l'endotelio lo è, con opportuni dosaggi riusciamo a ottenere una

soppressione costante di trombossano senza abbattere la formazione di prostaciclina e quindi abbiamo da un punto di vista clinico un

effetto netto di protezione. Se poi sospendiamo l'aspirina, le nuove piastrine rapidamente ricominciano a fare trombossano.

Le prostaglandine sono coinvolte non solo in fenomeni di aggregazione e controllo del tono vascolare, ma alcune di loro anche

nell'infiammazione. Quindi una delle due grandi categorie di farmaci antinfiammatori, che noi oggi abbiamo a disposizione è quella

dei cosiddetti farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) che agiscono prevalentemente se non esclusivamente inibendo la

formazione di prostaglandine pro infiammatorie, in quanto inibiscono la cox1.

Questo è un pannello che ci fa vedere i tanti FANS. Questa tabella, che non chiederà MAI, suddivide i farmaci antinfiammatori per

struttura chimica. Abbiamo i derivati dell'acido salicilico, di cui il primo è l'aspirina. Questa non si prende solo per profilassi

cardiovascolare, ma anche in caso di cefalea. Ci sono i salicilati, la sulfasalazina, che si usa in malattie croniche dell'apparato GI. Poi

ci sono amminofenolo e derivati, acido acetico ecc.

L'ibuprofene è un FANS molto diffuso che come l'aspirina mette un piede sull'arginina, ma non fa l'acetilazione del residuo serinico;

ovvero non opera una modifica irreversibile, ma reversibile. Per cui se aumento la concentrazione dell'AA, non torna più indietro, ma

da una botta all'ibuprofene e penetra nel canale degli enzimi. Una prima classificazione distingue:

• FANS di classe I per indicare un meccanismo competitivo semplice con l'AA nel senso che vince chi c'è di più.

• Questa figura ci dice anche che proprio perché è una modifica reversibile, a questo farmaco chiedo qualche ora di analgesia.

Dopo un po' l'enzima si attiva. Avrò anche una inibizione dell'aggregazione piastrinica, ma anche questa non dura giorni.

Avrò grosso modo un po' di analgesia e anti aggregazione che dura tanto quanto l'ibuprofene riesce a stare nel canale e

competere con l'AA.

• FANS di classe II, farmaci come l'aspirina, che per definizione hanno un meccanismo irreversibile. Avrò qualche ora di

analgesia, ma qualche giorno di anti aggregazione, perché la piastrina non può farsi cox.

• FANS di classe III è una classe intermedia. Non sono farmaci irreversibili, per cui prima o poi l'effetto se ne va, ma,

diversamente da i farmaci di classe I, il complesso farmaco-enzima si dissocia più lentamente. Io qui avrò farmaci che per

dose avranno analgesia più lunga e un effetto antiaggregante più lungo.

Alcuni nomi noti:

• Voltaren

• cloferan

• frober

• indametacina

• ecc.

Indicazioni.

Mal di testa, mal di denti, dolori da infiammazione osteo-articolare. Li troviamo nella storia clinica di pz con malattie reumatiche,

sindromi dismenorroiche. nei pz post-operati o pz neoplastici. Il paracetamolo non è a rigor di logica un antinfiammatorio.

[Il problema delle trombosi nel pz neoplastico si basa sull'eparina, o in modo elevato sugli antiaggreganti. Perché non l'anticoagulante

orale? Perché se seguiamo diversi pz neoplastici, molti di loro fanno di routine eparina che è un fastidio. Perché nella gestione del pz

oncologico dobbiamo mettere il monitoraggio e poi perché nel meccanismo delle trombosi venose da antineoplastici si mette in gioco

il meccanismo di rilascio di materiale simil-trombo piastrinico dalle cellule tumorali].

Problemi.

Per l'aspirina abbiamo visto sanguinamento gastro-duodenale per 2 meccanismi:

• inibizione del meccanismo gastro-protettivo,

• ridotta aggregazione piastrinica.

Il problema del sanguinamento si ripropone con tutti i FANS. L'assunzione cronica di FANS porta ad un rischio relativo aggregato

di sanguinamenti che va da 1, cioè non significativa differenza con un controllo, fino a 3-8 volte rispetto agli altri farmaci.

Vorrei avere un FANS da usare sena sfondare lo stomaco. Questo è il barlume che è venuto a molti quando si è scoperto che quello

che noi abbiamo fatto finora è sempre basato sulla COX di tipo costitutivo presente nelle piastrine e nella mucosa gastrica.

Si è visto che esiste anche un'altra PGHsintasi, che si chiama PGH2, la cui caratteristica è che è inducibile. La inducono tutta una serie

di stimoli pro infiammatori, ci possiamo mettere tutte le citochine. Una volta che la PGH2 sintasi è stata indotta rilascia quelle

prostaglandine che sono responsabili del tumor, rubor, dolor ecc.

Se esiste una PGH2 sintasi inducibile che è primariamente coinvolta nei processi antinfiammatori posso sviluppare farmaci che la

inibiscono. Questi farmaci mi danno un vantaggio: inibire l'enzima inducibile coinvolto nell'infiammazione e non infastidire l'enzima

costitutivo che protegge la mucosa gastrica. È ovvio che non lo posso fare con l'aspirina, perché inibisce irreversibilmente la COX

costitutiva e da AA non si forma più nulla. Sulla COX2 l'aspirina ha un meccanismo che è diverso: non blocca completamente il

metabolismo di AA, ma si mette a funzionare con un meccanismo che non porta più alla formazione di PG, piuttosto alla formazione

di idroperossidi non ciclici, che non vanno a PGH2 ecc. Per cui in presenza di aspirina la PGH2sintasi funziona un altro modo.

Cmq non avrei risolto il problema: inibire la PGH2 significa che sto inibendo anche meccanismi protettivi dello stomaco e delle

piastrine.

Sono state studiate queste due cox e si è visto che hanno una differenza: tre amminoacidi nella cox2 di tipo inducibile sono posti in

maniera tale che consentono di fare una saccoccetta che non è presente nella cox1. Se voglio fare un farmaco che inibisca selettivamente

la forma inducibile, deve essere un farmaco che è in grado di mettere un piede in questa saccoccia e poi lavorare sul sito attivo. La

saccoccia non è attiva. Rendiamo un inibitore non selettivo che è una molecola dritta. Questo entra nel canale di tute e due le isoforme,

ma non ha un piede per appoggiarsi nella saccoccia esclusiva della cox2. Se invece prendiamo un inibitore selettivo della cox2, non è

più una molecola dritta ma a Y; per cui un piede va sul sito attivo e l'altro va sulla saccoccia. È un farmaco largo che non si sistema

bene bel canale della cox1. Colpisce in modo selettivo la cox2. I gruppi chimici che conferiscono attività selettiva contro la cox2

vengono chiamate bulky.

La vera tabella dei FANS negli ultimi 14 anni si è arricchita di una nuova categoria che sono gli inibitori selettivi della cox2, detti

anche coxib. Finiscono tutti in -xib. Quando sentiamo i coxib sono inibitori specifici della cox2. Questi farmaci dovevano soddisfare

la nostra esigenza di un effetto antinfiammatorio selettivo, basato sulle inibizioni delle cox inducibili senza dare fastidio alle cox1.

Si attendeva un minore rischio emorragico gastrointestinale con vere e proprie ulcere. Questi sono studi che confrontavano uno dei

primi 2 inibitori della cox2 con una qualunque molecola di FANS che non aveva selettività.

In tutti gli studi fatti, un'analisi del rischio ci dice che il celecoxib è meglio del FANS.

Il fatto che non aveva una grande azione sulla cox1 ce lo diceva il profilo dell’eliminazione del trombossano. Se vediamo i -xib l'AA

si riduce di meno perché viene bloccata solo la cox2.

Nel 2002 si dice che c'è rischio cardiovascolare e nel 2004 il refecoxib viene tolto dal mercato.

Nel 2006 anche gli altri inibitori selettivi delle cox2 vengono tolti dal mercato.

Dietro questa storia c'è una delle più brutte figure fatte dalle industrie farmaceutiche. Questi farmaci sono stati fatti da alcune delle più

grandi multinazionali e questa storia è costata TANTI soldi. Sotto c'è che anche chi ha fatto il celecoxib sapeva questo: se prendo le

urine del pz e vado a dosare non il metabolita del trombossano, ma della prostaciclina, vedo che il celecoxib me la butta giù. Me lo fa

già alla dose più bassa. Questo effetto non è diverso dall'effetto dell'ibuprofene, cioè un FANS non selettivo per cox2. Questo significa

che FANS della categoria dei -coxib buttavano giù la sintesi di prostacicline. Per cui la prostaciclina viene dall'endotelio, ma non dalla

COX1, bensì dalla COX2. È stata questa la svolta. Poi si sono messi a cercare la COX2 nell'endotelio e l'hanno trovata COSTITUTIVA.

La cox2 non è solo inducibile nella infiammazione, ma è anche costitutiva e lo è nel testicolo, nel cervello e nell'endotelio.

Nell'endotelio fa la prostaciclina. Questo non cambia il discorso dell'aspirina, perché l'aspirina va ad inibire la COX2.

Cambia tutto il discorso dei -coxib. Sto dando un farmaco antinfiammatorio non steroide che cambia un fattore antiaggregante e

vasodilatatore. Se faccio un uso prolungato di un -coxib potrà migliorare la sintomatologia infiammatorie, ma non mi accorgo che sto

aggregando idi più fino al giorno in cui mi arriva un evento trombotico.

È questo il meccanismo su cui ci soffermiamo. Ammettiamo che mi faccia un filmino dell'aterosclerosi. Ho due persone che si

contrappongono:

• l'aggregazione piastrinica sostenuta dal trombossano,

• la produzione di prostaciclina che inibisce l'aggregazione.

È un equilibrio. Se do un FANS non selettivo, cioè che entra nella 1 e nella 2, entra e in vario modo inibisce tutte e due; paradossalmente

sto ancora in equilibrio perché, inibendo la 1, inibisce l'aggregazione e, inibendo la 2, inibisce la produzione di prostaciclina. Se adesso

uso uno selettivo per la cox2 avrò una esplosione di trombosi, di aggregazione perché non c'è più il meccanismo antitrombotico. Uno

dei due contendenti si è ingigantito.

L'aspirina dava l'intervallo di protezione perché inibisce irreversibilmente la cox sia nelle piastrine che nell'endotelio, ma l'endotelio

se la rifà. Per cui a bassi dosaggi abbiamo un'attività enzim