Farmaci antimitotici e agenti alchilanti

Farmaci antimitotici

Il meccanismo d'azione prevede il legame alla β-tubulina, una proteina strutturale, che insieme all’α-tubulina andranno a formare i microtubuli. Sono entità dinamiche: polimerizzazione, controllata da livelli di GTP, e depolimerizzazione sono gli eventi che permettono una adeguata formazione del fuso mitotico durante la duplicazione cellulare.

I farmaci antimitotici sono ciclo e fase specifici. Pur avendo lo stesso bersaglio molecolare, si dividono in due sottofamiglie: estratti della Vinca rosea e estratti dalla corteccia del Taxus brevifolia, entrambi di origine naturale. I capostipiti sono ancora quelli di origine naturale, anche se sono stati prodotti anche composti semisintetici. Tra i tassani si usano il di origine naturale e il di origine semisintetica, paclitaxel e docetaxel. Anche gli alcaloidi della vinca trovano un impiego antineoplastico più ampio, venendo utilizzati contro sarcomi e tumori a ovaio, utero, ecc.

Meccanismo d'azione

Entrambi questi farmaci bersagliano la β-tubulina, con metodi differenti. A livello sia di α che β tubulina è presente il sito di legame per il GTP interscambiabile. L’esposizione di questo sito all’estremità positiva del microtubulo ne permette la polimerizzazione. Gli alcaloidi della vinca si legano vicino al sito di legame per il GTP, mentre i tassani si legano in un sito che si trova all’interfaccia tra β e α tubulina.

Il diverso sito di legame sullo stesso bersaglio molecolare ha effetti diversi sulla dinamicità del microtubulo. Essendo il sito di legame degli alcaloidi della vinca vicino al sito del GTP, lungo i protofilamenti del microtubulo, il sito è accessibile solo alla polarità positiva. Quindi il legame è possibile solo al microtubulo in accrescimento. Il sito di legame dei tassani, invece, è accessibile lungo tutto il protofilamento. I tassani vengono definiti stabilizzanti il microtubulo, perché ne irrigidiscono la struttura, mentre gli alcaloidi della vinca sono destabilizzanti, in quanto causano la perdita del cappuccio di polimerizzazione e lo sfaldamento del microtubulo.

Effetti del trattamento

In seguito al trattamento su cellule umane, la morte per apoptosi non avviene sempre. Le conseguenze possono essere diverse, occorre studiare la posologia del trattamento in termini di dose e cicli di trattamento. Può accadere che non venga indotta apoptosi e che la cellula si arresti in uno stato di mitosi cronico. Si è ottenuto un effetto antiproliferativo ma non citotossico. Quando il trattamento viene sospeso, le cellule riprendono la divisione cellulare e possiamo trovare anche cellule 4N in senescenza.

Sono sensibili a questo farmaco sia le cellule tumorali che quelle sane in proliferazione. Questi farmaci inducono nelle cellule tumorali esposte entrambi i meccanismi di resistenza multifarmacologica acquisita, sia overespressione della glicoproteina P che della survivina. Per questo motivo, gli antimitotici spesso sono utilizzati insieme a inibitori di terza generazione della glicoproteina P. Possono anche dare origine a una forma di resistenza specifica; la perdita di sensibilità a una specifica classe di farmaci. La mutazione del bersaglio è il meccanismo che mette in atto la cellula tumorale per divenire resistente in maniera specifica agli antimitotici.

La resistenza viene definita doppio-specifica, dato il differente sito di legame dei farmaci. La mutazione delle cellule conferisce resistenza all’uno o all’altro farmaco. In generale, le mutazioni non influenzano il legame con i ligandi endogeni, ma solo con il farmaco.

Tossicità e posologia

Il problema della tossicità di questi farmaci ci impone l’utilizzo della massima dose tollerabile, calcolata sulla curva di tossicità. Solitamente, l’effetto tossico su cui si calcola la massima dose tollerabile è la mielosoppressione. Per i farmaci antimitotici, invece, viene studiato l’effetto neurotossico, che risulta più grave dell’effetto mielosoppressivo. I neuroni sono molto colpiti da questo tipo di farmaci perché presentano grandi sistemi di microtubuli necessari al trasporto assonale, il che si traduce in neurotossicità periferica, neuropatia periferica, e alterazione della percezione degli stimoli che i nervi periferici conducono.

Alterazioni della percezione del dolore sono tra le fibre che risentono maggiormente di questo danno. I pazienti percepiscono il dolore in maniera errata, sviluppano allodinia, ovvero la percezione di uno stimolo normalmente innocuo come doloroso. I cicli di somministrazione dei farmaci devono essere studiati per evitare di indurre nel paziente un effetto tossico irreversibile.

Il paclitaxel, un tassano, è presente in diverse formulazioni che permettono di migliorare la somministrazione e l’esito della terapia.