Farmaci antiaggreganti

Farmaci anti-aggreganti

Se guardiamo un paziente anginoso, soprattutto se instabile, vediamo che quasi sempre porta in terapia degli antiaggreganti, allo scopo di prevenire la trombosi acuta su una placca ulcerata o in fase di ulcerazione o sufficientemente protrudente da formare una zona da flusso vorticoso. Abbiamo un antiaggregante, che è lo stesso di quello che forniscono i nitrati, ovvero il NO. Con meccanismi diretti sulla piastrina, ma anche con meccanismi indiretti legati alla vasodilatazione, diminuisce l'aggregazione. Sotto il concetto di antiaggreganti, ci sono i farmaci che noi diamo cronicamente.

Di antiaggreganti ce ne sono molti, per inquadrarli partiamo da questa figura. In seguito ad una lesione vascolare le piastrine si possono attivare per esposizione a collagene e, in seguito alla loro attivazione, rilasciano una serie di sostanze: ADP, trombossano, serotonina. Queste sostanze trovano recettori sulla stessa piastrine e su piastrine che stanno a fianco. Questa iniziale attivazione che è solo morfologica, diventa anche funzionale perché ci sono altre ondate di degranulazione. Nel contempo la trombina ha un'azione attivante, il fibrinogeno ha un'azione attivante e quindi quello che all'inizio era un cambiamento conformazionale diventa attivazione funzionale e infine aggregazione.

Il ruolo del trombossano

Tra le varie sostanze che vengono rilasciate c'è il trombossano. Il trombossano contribuisce ad amplificare l'attivazione piastrinica. Una volta rilasciato, va ad interagire sul recettore piastrinico. È un fattore di aggregazione piastrinica. È un possibile bersaglio farmacologico. Il trombossano deriva dalla trasformazione metabolica dell'AA ad opera di un enzima chiamato COX. Se questo è l'AA, attraverso l'azione della COX viene trasformato in un prodotto che è ossigenato in senso ciclizzante e in più è perossidato. Si è formato un endo-perossido ciclico che si chiama PGG2. Questo diventa substrato per un enzima che si chiama perossidasi. Questa come tutte, mi trasforma il perossido in alcol e si forma il PGH2.

Per essere più precisi la COX e la perossidasi non sono due enzimi separati, sono due attività che coincidono con lo stesso enzima. La stessa proteina ha una funzione enzimatica di tipo ciclossigenasico e una funzione enzimatica di tipo perossidasico. Il trombossano lo fa un enzima che si chiama PGH2 sintetasi perché è l'enzima che sintetizza PGH2 attraverso le sue attività ciclossigenasiche e perossidasiche. Una volta che il PGH2 si è formato, diventa precursore del trombossano attraverso un altro enzima che si chiama PGH2 sintetasi. La vera definizione biochimica è PGH2 sintetasi, detto COX.

Inibizione dell'aggregazione piastrinica

Si fecero vari tentativi farmacologici per inibire l'aggregazione piastrinica. Il primo tentativo era quello di inibire la sintesi di trombossano a partire dal PG2, inibire cioè il trombossano sintetasi. Non ha funzionato, perché se inibisco qua, certamente non faccio trombossano, però creo un ingorgo a monte: mi si accumulano endoperossidi ciclici e queste sostanze, sia pure con minore affinità, vanno ad occupare il recettore del trombossano. Alla fine si sostituiscono con il trombossano.

Un'altra via che si è sviluppata è quella degli antagonisti dei recettori del trombossano. È ancora in corso. La strategia migliore è stata quella di bloccare la produzione di endoperossidi ciclici usando l'aspirina come inibitrice della componente ciclossigenasica della PGH2. L'aspirina alla perossidasi non fa nulla. L'aspirina inibisce la componente ciclossigenasica del PGH2. L'aspirina blocca il metabolismo dell'AA molto a monte e non ci espone a quel rischio di sostanze intermedie che andrebbero ad attivare il recettore del trombossano.

Meccanismo d'azione dell'aspirina

L'acido acetil-salicilico ha un gruppo acetilico che è fondamentale, perché l'aspirina agisce acetilando un residuo di serina in una determinata posizione: 529 della PGH2 sintetasi. Il salicilato in quanto tale non agisce in questo modo. L'aspirina agisce attraverso il gruppo acetilico acetilando. Questa è la tasca idrofobica della PGH2 sintetasi. La serina 529, che è il bersaglio, non è un residuo cataliticamente attivo, non è coinvolta direttamente nel metabolismo dell'AA.

È molto più importante questo residuo tirosinico, perché è l'attivazione di questa tirosina che trasforma l'AA in endoperossido ciclico. Questo amminoacido cataliticamente è molto importante perché viene attivato dalla componente perossidasica. L'AA vede la PGH2, vede che ha un antro, ci si butta dentro e invece viene fottuto, perché la tirosina lo trasforma in endoperossido ciclico.

Ora io do aspirina. Il gruppo acetilico va ad acetilare la serina che sta proprio di fronte alla tirosina e simmetrica ad un altro amminoacido. L'aspirina va a fare una diga. In questo modo chiude l'accesso all'AA, che va indietro. L'aspirina si mette di traverso e blocca l'accesso dell'AA al sito attivo della componente ciclossigenasica. Sapendo che l'acetilazione della serina è irreversibile, so che 100-150 mg di aspirina, sono sufficienti a inibire pressoché completamente la sintesi di trombossano piastrinico in individui sani normali o anche portatori di vasculopatie che altrimenti attiverebbero le piastrine.

È irreversibile e quindi questa inibizione io la vedo per tutto il tempo che le piastrine mi rimangono in circolo, una volta che la piastrina ha visto l'aspirina, è fregata pure lei. Gira, gira ma non si aggrega. Se do 200 mg di aspirina, sono sicuro che demolisco il trombossano piastrinico. Nel sangue mi compare un'attività trombossano-sintetasica quando arrivano altre piastrine dal midollo. Ogni giorno il midollo ne produce un po'. Questa cosa è la base della terapia antiaggregante con basse dosi di aspirina.

Dosaggio e effetti collaterali

Una volta si davano 200-300 mg al giorno e c'era il rischio di eventi avversi: come stomaco sfondato o emorragia intracranica. Una volta compreso come dobbiamo uccidere le truppe e poi tagliare la testa alle prime riserve, sappiamo che ci vuole molta meno aspirina. La cardioaspirina sono solo 80 mg.

La strada delle prostaglandine si è allargata. Avevamo visto solo lo scheletro centrale. Collateralmente, partono tante altre diramazioni. Se inibisco l'attività ciclossigenasica con l'aspirina, certamente butto giù il trombossano, ma butto giù anche la PG2 (prostaciclina). Ma tra trombossano e prostaciclina c'è differenza. Il trombossano è aggregante e vasocostrittore, mentre la prostaciclina è antiaggregante e vasodilatatrice.

Benefici della terapia antiaggregante

Come mai con la terapia antiaggregante ho tutti i benefici di aver fatto fuori il cattivo e non soffro le conseguenze di aver fatto fuori la buona? Perché la piastrina è una cellula particolare, se inibisco la sintesi di trombossano acetilando irreversibilmente la serina del PGH2 la storia finisce lì, perché le piastrine sono anucleate e quindi non sono in grado di sintetizzare una nuova PGH2. Quella che hanno è acetilata e acetilata rimane.

A questo punto inibisco la prostaciclina che deriva dalle cellule endoteliali. L'endotelio è nucleato e quindi è in grado di rifarsela → se non esagero con le dosi, trovo una situazione in cui inibisco il trombossano e tengo alta la prostaciclina. Si possono dosare nelle urine. Posso dosare cataboliti del trombossano e cataboliti della prostaciclina. Smetto di dare aspirina, ricompaiono le piastrine nel sangue, si riforma trombossano e le trovo sotto forma di cataboliti. La prostaciclina sopra stava e sopra è rimasta. L'intervallo tra qui e qui è la protezione cardiovascolare del paziente: piastrine e trombossano a terra, ed endotelio e prostacicline alte. Qualsiasi altro farmaco fa le stesse cose ma non intervallo più stretto, m dà un effetto minore.

La strategia di inibire costantemente la sintesi di trombossano piastrinico con basse dosi di aspirina senza diminuire la sintesi endoteliale di prostaciclina, consentiva di ottenere questo intervallo che si traduce in protezione dal rischio cardiovascolare di tipo trombotico.