Esercitazioni su come ottenere i farmaci di Chimica farmaceutica 2

AGENTI CHE AGISCONO SULL'ANGIOTENSINA

1. INIBITORI DI ACE

DERIVATO SULFIDRILICO: CAPTOPRIL

FORMAZIONE DEL PRIMO INTERMEDIO A PARTIRE DALL'ACIDO METACRILICO:

1. L'acido metacrilico reagisce con l'acido tioacetico, in dettaglio il gruppo tiolico -SH è nucleofilo e compie attacco CH2 che ha un delta, e di conseguenza il doppietto scifta su questo carbonio che diventerà carbanione, che in ambiente acquoso prende un protone, divenendo CH, si ottiene così il derivato dell'acido propionico 3-acetylthio-2-methyl-proprionic acid
2. L'intermedio ottenuto subisce una clorurazione per mezzo del cloruro di tionile SOCL2, in corrispondenza del gruppo OH; formando uno degli intermedi che interagiranno successivamente con un altro intermedio derivato dalla prolina (amminoacido in configurazione L)

FORMAZIONE DEL SECONDO INTERMEDIO A PARTIRE DALLA PROLINA:

1. La prolina reagisce col benzyl chloroformate, nel dettaglio avviene una sostituzione nucleofila in cui...

L'azoto nucleofilo dà attacco sul carbonio carbonilico che presenta legato un Cl, in questo modo si allontana Cl, sottoforma di HCl, che viene neutralizzato dall'NaOH, spostando l'equilibrio da sinistra a destra, ottenendo il N-benzil-ossi-carbonil-L-prolina².

Questo intermedio reagisce con l'isobutilene, con l'aiuto dell'acido solforico H₂SO₄ (catalisi acida), il gruppo funzionale che cambia nell'intermedio è il gruppo acido, che diventa estere, nel dettaglio il nucleofilo OH dell'acido carbossilico, dà attacco sul C che lega con doppio legame il CH₂, e di conseguenza il doppietto shifta sul CH₂, che prenderà un protone e diventa CH₃; si formerà l'N-benzil-ossi-carbonil-L prolina-terz-butil-estere³.

L'estere formato in presenza di H molecolare e Pd-C, subisce una riduzione che corrisponde a una deprotezione dell'azoto, che viene ripristinato l'NH della prolina formando L

prolina-terz-butil-estere

I DUE INTERMEDI FORMATI REAGISCONO TRA LORO:

1. L-proline tert-butyl ester e il derivato dell’acido metacrilico interagiscono, nel dettaglio l’azoto del derivato della prolina compie attacco nucleofilo al carbonio (che presenta un Cl) del derivato dell’acido metacrilico, formando l’intermedio (V)

2. Il substrato V in presenza di acido trifluoroacetico (idrolisi acida) e anisolo, subisce idrolisi dell’estere formando l’acido; in dettaglio l’acido trifluoroacetico è molto forte e va a protonare l’ossigeno della funzione esterea, l’ossigeno tende a tirarsi il doppietto si eliminerà l’alcool corrispondente, perché il nucleofilo acqua attaccherà questo carbonio elettrofilo.

3. Otteniamo nella struttura un carbonio chirale, perché ha 4 sostituenti differenti, questo è sottoforma di racemo, quindi si deve fare la risoluzione racemica per ottenere l’enantiomero attivo.

L'enantiomero più attivo viene trattato con ammoniaca (base debole) e metanolo (che è il solvente di reazione non ha altro ruolo), e avviene una desacetilazione dello S e viene ripristinata la funzione SH. Questa reazione avviene in presenza di ammoniaca che in ambiente acquoso è fonte di OH-, che da attacco sul carbonile, quindi aumenta la densità di carica, il doppietto shifta sullo zolfo, S-, che prenderà un protone dall'acqua divenendo SH e si genererà il CAPTOPRIL.

ANTAGONISTA DELL'ANGIOTENSINA NON PROTEICO LOSARTAN→1. Il derivato imidazolico opportunamente sostituito si fa reagire con il 4-bromo metil 2 cianobifenile, in presenza di un metilato di sodio, metanolo e DMF (ultimi due solo solventi), nel dettaglio avviene un'alchilazione dell'anello imidazolico: in cui il metilato strappa l'idrogeno acido dall'azoto, si genera un anione N-, che dà attacco nucleofilo sul CH2-Br del secondo reagente,

carico negativamente3. In presenza di un donatore di ioni idrogeno, NH₄⁺, l'atomo di azoto N- del gruppo ciano oppure l'altro appartenente alla porzione del sodioazide, viene protonato, quindi si forma questo intermedio4.a L'intermedio subisce una ciclizzazione per attacco intramolecolare dell'azoto nucleofilo N-, sul NH adiacente, di conseguenza il doppio legame N=C shifta sul legame N-C, a sua volta il doppietto N=N shifta sull'azoto positivo, che diventa neutro;4.b L'intermedio subisce una ciclizzazione per attacco intramolecolare dell'azoto nucleofilo N-, sul NH adiacente, di conseguenza il doppio legame N=N shifta sull'azoto positivo che diventa neutro;5. In ogni caso l'intermedio che si forma è in equilibrio tautomerico (dove ci sono le doppiefrecce fare il meccanismo e spiegarlo)

ANTILIPIDEMICI

1. Derivati dell'acido CLOFIBRICOFENOFIBRATO

1. Il 4-cloro-benzoil-cloruro reagisce con l'anisolo, avviene una reazione

carbonio dell'intermedio formato precedentemente e avviene una reazione di sostituzione nucleofila in cui si libera OH-.

La base forte continua a reagire con i tre atomi di cloro dando luogo a 3 sostituzioni nucleofile in cui i 3 Cl saranno sostituiti da 3 OH.

L'intermedio rappresenta una forma idrata di un acido per cui va incontro a disidratazione formando l'acido.

Esterificazione dell'acido: in dettaglio, l'acido precedentemente formato reagisce con l'alcol isopropilico per dare l'estere corrispondente che è il fenofibrato (profarmaco).

2. DERIVATI DELL'ACIDO NICOTINICO

IL NICOCLONATO

1. Derivato aldeidico: la 4-clorobenzaldeide reagisce con il reattivo di Grignard che è l'isopropil magnesio bromuro. In dettaglio, il reattivo presenta il C- che da attacco sul C=O della funzione aldeidica che diventerà OH.

2. L'intermedio formato possiede il gruppo OH che viene esterificato in presenza di nicotinoil-cloruro, in dettaglio...

l'OH dell'intermedio attacca il carbonio carbonilico del nicotinoil cloruro, con conseguente liberazione di Cl- sottoforma di HCl e formazione dell'estere corrispondente che è proprio il nicoclonato.

3. INIBITORI DELL'ENZIMA HMG-COA REDUTTASI

SIMVASTATINA

1. lovastatina (che è una statina come la simvastatina) subisce una idrolisi basica del gruppo estereo per mezzo dell'idrossido di litio LiOH, si forma l'alcol corrispondente
2. protezione della funzione ossidrilica dell'anello lattonico in presenza di terz-dimetil- butil- silil cloruro in dettaglio il gruppo OH dell'anello lattonico da attacco sul -SiCl dellaterz-dimetil- butil- silil cloruro con conseguente liberazione di Cl sottoforma di HCl e formazione dell'estere.
3. L'intermedio presenta anche l'altro OH che abbiamo idrolizzato nel passaggio 1 formando l'alcol, proprio questo gruppo OH adesso attacca il carbonio carbonilico del reagente 2,2 dimetil

butiril cloruro formando l'estere corrispondente con conseguente eliminazione di Cl- sotto forma di acido cloridrico. Questa reazione avviene in ambiente basico per la presenza di 4 pirrolidina piridina che serve per neutralizzare l'acido che si forma e quindi spostare la reazione verso destra.

4) Ripristino della funziona alcolica sull'anello lattonico che avevamo protetto, in dettaglio l'intermedio reagisce con (C4H9)4N+F- tetra-butil-ammonio-floruro e si libera il gruppo OH dell'anello lattonico.

1. DIGESTIVO - COLERETICO - ACIDO DEIDROCOLICO l'acido colico si fa reagire con cloro acetato e acido acetico; I tre atomi di C che portano il gruppo -OH vengono ossidati, il numero di ossidazione dai carboni va da +1 a +2; l'agente riducente è il cloro (che da Cl2 n.o. 0 si riduce a Cl-); l'acetato e l'acido acetico servono a regolare il pH (perché le reazioni di ossido riduzione sono influenzate dal pH) e quindi sono necessari.