Evidenze II - terapia HIV

HIV Replicazione Tempo

Nelle infezioni virali coesistono numerose varianti naturali del virus e potenzialmente sono presenti anche varianti con mutazioni della polimerasi virale che le rendono resistenti ai farmaci antivirali. Una soppressione rapida e completa della replicazione virale minimizza il rischio di resistenza ai farmaci antivirali.

Trattamento

Una soppressione incompleta aumenta il rischio di resistenza. Adherence requirement and resistance emergence:

• Adherence < 70% (µg/mL) PI conc
• 70-80% Missed dose concentration IC virus 50 (no mutants)
• 80-90% 90-95% Drug
• > 95% Time since start of treatment

HIV-RNA <400 c/ml at 3 months Ann Intern Med 07

Effetti collaterali dei farmaci antiretrovirali

Lipodistrofia:

• Marzo 97
• Aprile 98
• AIDS 99

Complications Associated with HIV/HAART: Lipodystrophic Syndrome Metabolic Morphologic Glucose disorders Fat accumulation - insulin resistance

750 4+ 201-350 vs. > 750 2,4CD4 351-500 vs. > 750 1,81,5501-750 vs. > 750 18,1>30000 vs. < 500 12,8HIV-RNA 9,810001-30000 vs. < 500 7,553001-10000 vs. < 500 4,32,8501-3000 vs. < 500 2,40 5 10 15 20Mellors, 1997When to start?Cascade collaboration, AIDS, 2004When to start? Linee guidaitaliane,2008When to start?DHHS Guidelines, 2006When to start?DHHS Guidelines, 2008When to start?DHHS Guidelines, 2009When to start?DHHS Guidelines, 2007HIVQuando iniziare la terapia ?CD4Attendere 350 500 TrattareViremiaAttendere ? 100.000 TrattareRazionale del trattamentoprecoce e differitoIl razionale per l’intervento terapeutico precoce•Ilnella fase cronica della malattia da HIV è quellodi mantenere l’integrità del sistema immune eprevenire la replicazione viraleIl razionale per l’intervento terapeutico differito•Il(comunque con CD44 >200)) è poter ottenere unCD 200“recupero” efficace della risposta immuneritardando

La possibile comparsa di effetti collaterali, la comparsa di resistenze e diminuire i costi sono i rischi del trattamento differito.

L'efficacia antivirale a volte è minore quando i CD4 sono più bassi e la carica virale è più elevata.

Il virus può presentare un fenotipo SI con una più rapida progressione di malattia.

Può rendersi necessario un trattamento antiretrovirale più aggressivo.

La scelta del tempo ottimale per l'inizio della terapia antiretrovirale è comunque un fatto dinamico, variabile in relazione all'emergenza di nuovi fattori.

Fattori favorenti la terapia differita:

• La terapia precoce
• Tossicità a lungo termine (prevalenza, gravità)
• Nuovi dati sull'immunoricostituzione
• Farmaci più potenti
• Miglior controllo degli effetti collaterali
• Stallo nello sviluppo di nuove molecole

questions in therapy

When to start?

How to start?

When to switch?

What to switch to?

Opzioni terapeutiche: NRTIs

Pregi:

• Lunga esperienza di utilizzo
• Farmacocinetica favorevole
• Relativa assenza di overlap di resistenza primaria

Difetti:

• Potenza antivirale variabile
• Tossicità specifica legata al singolo agente
• Aumento dei casi di resistenza crociata di classe

Opzioni terapeutiche: NNRTIs

A favore:

• Potenza farmacocinetica favorevole
• Generalmente ben tollerati

Contro:

• Cross resistenza di classe

Opzioni terapeutiche: PIs

A favore:

• Potenza
• Relativa assenza di overlap di resistenza primaria
• Provata efficacia endpoints clinici

Contro:

• Farmacocinetica
• Tolleranza
• Tossicità a lungo termine
• Cross resistenza nei trattamenti protratti

Qual è l'opzione terapeutica iniziale?

• 2 NRTIs + 1 PI
• TDF+FTC+DRV-r
• TDF+FTC+ATV/r
• 2 NRTIs + 1 NNRTI
• TDF+FTC+EFV
• 2 NRTIs + 1 INSTI
• TDF+FTC+RAL

DHHS Guidelines, 2009

Alternative Regimens

DHHS Guidelines, 2009

NNRTI-Based Regimens

Preferred EFV +

1. 3TC or EMT + (AZT or TFV) 3–5 pills/day
2. Regimens EFV + 3TC or EMT + ABC or DDI or d4T 3–5 pills/day
3. Alternative Regimens NPV + 3TC or EMT + ABC or DDI or d4T 4–6 pills/day
4. DHHS Guidelines, 2008
5. PI-Based Regimens
• Preferred LPV/r + 3TC or EMT + AZT 8–10 pills/day
• Regimens 5-6 pills/day
• ATV/r + NB 12–14 pills/day
• NFV + NB 8–10 pills/day
• Alternative IDV + NB 8–12 pills/day
• Regimens IDV/r + NB 6–14 pills/day
• Fos-APV/r + NB 14–16 pills/day
• SQV/r NB
6. N.B.: Nucleoside backbone: (Lamivudine or emtricitabine) + (zidovudine or tenofovir or stavudine or abacavir or didanosine) DHHS Guidelines, 2008
7. Triple NRTI Regimen
• ABC + 3TC + AZT 2 pills/day
• Alternative Regimens ABC + 3TC + D4T 4–6 pills/day
8. Not recommended “inferior virological efficacy” DHHS Guidelines, 2008
9. DUE NRTIs e un PI
• Pro: Lunga esperienza, Alta barriera genetica per le resistenze
• Contro: Tollerabilità, Costo / Aderenza, Tossicità
10. DUE NRTIs e un NNRTI
• Pro: Costo /

Aderenza

Potenza

Esperienza clinica sempre più ampia

Contro:

• Bassa barriera genetica per le resistenze
• "Single-shot"
• "Single"
• Non ideale per le terapie di salvataggio

How to start?

• Initio study, Lancet 2006
• Initio study-n°of pts with HIV -RNA <50cps/ml
• Initio study, Lancet 2006
• Initio study-CD4 cells increase
• Initio study, Lancet 2006
• Initio study-tolerability
• Initio study, Lancet 2006
• NEJM 2008
• NEJM 2008