Esame di Immunologia e Patologia

Introduzione

Origini dell'immunologia

La scoperta dell’immunologia è stata attribuita ad Edward Jenner, che nel 1796 scoprì il vaccino contro il vaiolo. Egli osservò che le mungitrici difficilmente sviluppavano il vaiolo, quindi estrasse il liquido derivante dalle lesioni provocate dal vaiolo su una vacca, lo essiccò e lo iniettò in un ragazzino, nel quale iniettò anche quello derivante dalle lesioni provocate dal virus in un organismo umano; il ragazzino non si ammalò. Il virus del vaiolo di vacca non è infettivo per l’uomo, ma stimola la produzione di anticorpi.

Successivamente, nel XIX secolo, Robert Koch scopre gli agenti infettivi. Louis Pasteur scopre il vaccino contro il colera nei polli e la rabbia negli uomini. Von Behring e Kitasato scoprono invece l’attività antitossica in siero di animali immune alla difterite e al tetano.

Concetti generali

Praticamente tutte le malattie hanno componente infiammatoria, quindi molte malattie vengono trattate cercando di ridurre l’infiammazione.

• Immunità = Resistenza alle malattie infettive.
• Immunologia = Studio del sistema immunitario.
• Sistema immunitario = Insieme di cellule, tessuti e molecole che mediano la resistenza alle infezioni. Ha comunque altre funzioni oltre a quella di sopperire alle infezioni, come per esempio quella di regolare l’omeostasi dei tessuti.
• Risposta immunitaria = Reazione coordinata delle cellule, dei tessuti, degli organi e delle molecole del sistema immunitario nei confronti dell’agente infettivo. Dipende comunque dal tipo di stimolo che la scatena.

Le funzioni del sistema immunitario sono:

• Protezione contro gli invasori (agenti infettivi).
• Rimozione dei tessuti morti o danneggiati (RBC, ferite).
• Riconoscimento e rimozione di cellule o sostanze anormali (es. cellule tumorali) o estranee (es. tessuti trapiantati).

Il sistema immunitario mantiene l’integrità dell’individuo, oppure consente di raggiungere un nuovo equilibrio in convivenza con agenti estranei. Inoltre, fornisce una difesa contro le infezioni, le quali sono provocate da agenti microbici patogeni. Le immunodeficienze aumentano la suscettibilità alle infezioni. Si distinguono le immunodeficienze primarie che sono determinate geneticamente e le immunodeficienze acquisite come quella indotta dall’HIV.

È una difesa contro lo sviluppo di tumori: si fanno anche immunoterapie contro i tumori (immunosorveglianza). Il sistema immunitario mantiene l’omeostasi dei tessuti. Il sistema linfatico decorre parallelamente al sistema circolatorio e drena le sostanze tossiche dai tessuti. La cellulite è un cattivo drenaggio dei liquidi. Nei casi più estremi questo causa anche infiammazioni (es. negli obesi).

Riconosce anche corpi estranei: nel caso dei trapianti il sistema immunitario cerca di eliminare l’intruso. Chi ha subito un trapianto deve fare terapie immunosoppressive. In futuro si potranno costruire organi in vitro, risolvendo il problema dei trapianti.

Organizzazione del sistema immunitario

Gli anticorpi sono proteine che riconoscono con elevata specificità altre sostanze; sono usati nell’identificazione di tali sostanze. Usatissimi in medicina, ad esempio nelle terapie contro il cancro. La difesa contro i microbi è assicurata dalle reazioni precoci dell'immunità innata e da quelle più tardive dell'immunità adattativa.

Le barriere di protezione esterne sono la prima linea di difesa dell’immunità innata: cute, muco, ciglia, secrezioni, flora batterica intestinale. Finché queste barriere non vengono superate, il sistema immunitario non si attiva. Nelle lacrime c’è il lisozima che digerisce la parete dei batteri. Ci sono anche le IgA. Batteri e funghi commensali proteggono dalle infezioni. Il basso pH a livello mucosale nella vagina protegge da infezioni da candida. Muco nelle vie respiratorie. Sono la prima linea di difesa. Quando vengono oltrepassate, si attivano le difese interne.

Le difese interne sono date da 2 tipi di immunità:

• Immunità innata o naturale: Risposta precoce, immediata, nei confronti dei microbi, che si basa su meccanismi ripetitivi e aspecifici. Fagociti, sistema del complemento, proteine della fase acuta, citochine. È più generale.
• Immunità acquisita o adattativa/antigene-specifica: Risposta più tardiva, capace di distinguere in maniera straordinariamente specifica le diverse molecole estranee e in grado di rispondere in modo sempre più potente ad esse dopo contatti ripetuti (memoria immunologica). È più specifica, si sviluppa e si adatta in risposta all’infezione stessa. Comprende l’immunità umorale, che è data dagli anticorpi, e l’immunità cellulo-mediata.

Per prima si attiva l’immunità innata, che è una risposta immediata che si basa su meccanismi ripetitivi e aspecifici. È conservata nell’evoluzione. Poi più tardivamente si attiva l’immunità acquisita, che è molto specifica nei confronti dell’agente estraneo. Genera la memoria immunologica che “ricorda” le infezioni passate. La si può creare con un vaccino. L’immunità acquisita compare con i vertebrati, rappresentando un vantaggio evolutivo.

Si definiscono antigeni tutte quelle sostanze che il sistema immunitario riconosce come estranee. Alcuni antigeni sono patogeni, altri no. Può trattarsi di una proteina, un virus, un batterio, un parassita, un fungo. L’immunità specifica riconosce l’antigene. L’immunità innata ha delle forme di discriminazione tra i vari patogeni, ma non così specifica.

Tipi di patogeni

• Batteri intracellulari
• Batteri extracellulari (negli interstizi)
• Virus (necessariamente intracellulari)
• Patogeni pluricellulari (es. vermi), nelle cavità corporee

Nel caso di patogeni unicellulari (batteri e virus) si parla di immunità di tipo 1, mentre per i patogeni pluricellulari di immunità di tipo 2. Un esempio di questo secondo tipo di immunità sono le allergie: diarrea (per cercare di espellere un patogeno nel caso di allergia intestinale), raffreddore, asma.

Le cellule del sistema immunitario innato e adattativo sono normalmente presenti come cellule circolanti nel sangue e nella linfa, come raggruppamenti anatomicamente definiti negli organi linfoidi e come singole cellule disseminate praticamente in tutti i tessuti.

Gli organi linfoidi si distinguono in

• Primari: Timo e midollo osseo. Qui avviene lo sviluppo delle cellule del sistema immunitario. Inoltre presentano ai linfociti in maturazione gli antigeni self per il riconoscimento e selezione dei linfociti.
• Secondari: Linfonodi (vasi linfatici portano la linfa ai linfonodi). Qui si attiva la risposta; la localizzazione di antigeni e linfociti favorisce l'inizio delle risposte adattative. Appendice, placche di Peyer, milza, tonsille, adenoidi.

Se un’infezione, sfuggendo al controllo locale, arriva in circolo (sistemica) sarà poi controllata dalla milza.

Il midollo osseo

Il midollo osseo è un tessuto da cui hanno origine tutte le cellule del sangue (globuli rossi, granulociti e monociti) e in cui avvengono i primi stadi della maturazione dei linfociti B. Le cellule staminali ematopoietiche sono le progenitrici di tutte le cellule del sangue, hanno la capacità di dividersi e differenziarsi, possono dare origine a cellule diverse; hanno anche la capacità di autorinnovarsi, dal momento che ogni volta che si dividono almeno una figlia mantiene le proprietà di cellula staminale, mentre l'altra può differenziarsi lungo una particolare linea. Le cellule staminali ematopoietiche danno origine a due tipi di progenitori cellulari multipotenti: il progenitore linfoide, che dà origine a precursori dei linfociti T e B e alcune cellule mieloidi, e il progenitore mieloide, che produce cellule mieloidi (granulociti e monociti), eritrociti e piastrine. Il midollo osseo è presente nelle cavità delle ossa. Le staminali sono presenti soprattutto nelle cavità delle ossa brevi, come bacino, coste, sterno. Da una cellula staminale pluripotente vengono generate anche tutte le cellule del sistema immunitario.

Le cellule del sistema immunitario si dividono in:

• Cellule della linea linfoide: Linfociti.
• Cellule della linea mieloide: Altre cellule del sistema immunitario.

Dalla cellula staminale pluripotente si origina un progenitore della linea linfoide/mieloide. Nel primo caso darà origine ai linfociti, nel secondo darà origine al progenitore dei granulociti e monociti, megacariociti ed eritroblasti. Dai megacariociti derivano le piastrine mentre dagli eritroblasti derivano gli eritrociti.

I linfociti si dividono in: linfociti B, linfociti T e cellule Natural Killer (NK). Le cellule B si differenziano nel midollo osseo, mentre le cellule T si differenziano nel timo. I linfociti si trovano negli organi linfoidi secondari e nei tessuti a seconda del loro stadio di differenziamento. Le cellule B producono gli anticorpi, le cellule T hanno recettori altamente specifici. Linfociti B e linfociti T sono cellule dell’immunità adattativa. Le cellule NK sono linfociti dell’immunità innata.

Cellule dendritiche, granulociti (neutrofili, eosinofili e basofili), monociti e il precursore dei mastociti si differenziano nel midollo osseo. I granulociti circolano nel sangue e vengono richiamati nei tessuti quando necessario. Mastociti e macrofagi stanno nei tessuti. I macrofagi sono fagociti e contribuiscono a mantenere l’omeostasi. Sono cellule dell’immunità innata.

Cellule della linea mieloide

I granulociti si dividono in:

• Neutrofili: 50-70% dei globuli bianchi. Intervengono in tutti i tipi di infezione. Sono sempre le prime cellule reclutate.
• Eosinofili: 1-4%. Sono importanti per la risposta ad infezioni mediate da parassiti pluricellulari (immunità di tipo 2).
• Basofili: <1%. Per infezioni da parassiti pluricellulari. Sono coinvolti nelle risposte allergiche.

I granulociti sono difficili da studiare perché muoiono in coltura. I neutrofili sono detti anche cellule polimorfonucleate, perché hanno nuclei plurilobati. Il nome deriva dal fatto che negli studi si coloravano con coloranti neutri. Gli eosinofili si colorano con l’eosina molto più intensamente. I basofili si colorano con coloranti basici.

I monociti si trovano in circolo (2-8% delle cellule del sangue). I macrofagi si trovano nei tessuti. I monociti si colorano molto meno intensamente con l’eosina. Vengono richiamati nel tessuto se c’è uno stato infiammatorio. Per penetrare in un tessuto il monocita completa il suo sviluppo diventando un macrofago. I macrofagi hanno la funzione di fagocitare e mantenere l’omeostasi dei tessuti; a ciascun organo/tessuto è associato un tipo di macrofagi. Nel SNC prendono il nome di microglia, nella cute vengono chiamate cellule di Langherans. Ci sono dei macrofagi associati ai tessuti che derivano dal sacco vitellino e dal fegato fetale oppure sono i monociti che si infiltrano nei tessuti trasformandosi in macrofagi tipici di quel determinato tessuto.

Cellule della linea linfoide

I linfociti si dividono in:

• Cellule T: 70% dei linfociti. Fanno parte dell’immunità cellulo-mediata. Non hanno mediatori, ma agiscono direttamente.
• Cellule B: 20-25% dei linfociti. Producono gli anticorpi (immunità umorale).
• Cellule NK: Immunità innata cellulo-mediata. Uccidono le cellule infettate e danneggiate.

I luoghi anatomici dove avvengono le fasi più importanti della maturazione dei linfociti sono chiamati organi linfoidi generativi o primari. Essi sono: midollo osseo, dove vengono generati i precursori di tutti i linfociti e il timo, dove maturano i linfociti T.

I linfociti T e B maturi sono definiti linfociti naïve, in quanto quiescenti dal punto di vista funzionale. I linfociti naïve, presenti in circolo e negli organi linfoidi secondari, sono linfociti B o T che non hanno mai incontrato l'antigene. Sono considerati linfociti a riposo, perché non proliferano e non svolgono funzioni effettrici. Prima di essere stimolati da un antigene, i linfociti naïve sono nello stadio G0 del ciclo cellulare; in seguito a stimolazione passano in G1 per poi dividersi.

Inoltre l'attivazione del linfocita ne causa un aumento di dimensioni e l'inizio della proliferazione. Alcuni di queste cellule si differenziano in linfociti effettori, in grado di produrre molecole che eliminano gli antigeni. I linfociti T effettori includono i linfociti T helper e citotossici, mentre i linfociti B effettori sono cellule che producono gli anticorpi, quali le plasmacellule. Esistono inoltre linfociti della memoria, cellule che possono sopravvivere in uno stato di quiescenza o replicarsi molto lentamente per molti anni anche dopo che l'antigene è stato eliminato.

Il sistema linfatico

Le funzioni principali del sistema linfatico sono due: mantenere l’omeostasi dei fluidi tissutali e attivare le risposte immunitarie.

Il sistema linfatico si occupa di drenare il liquido interstiziale che si accumula nei tessuti e portarlo ai linfonodi. C’è un drenaggio basale che fa parte dell’omeostasi dei tessuti, il drenaggio aumenta quando è in corso un processo infiammatorio.

I vasi linfatici sono dei vasi a fondo cieco che decorrono parallelamente ai vasi venosi e arteriosi. Raccolgono il liquido interstiziale (linfa) presente nei tessuti nel parenchima; il fluido interstiziale si forma costantemente in tutti i tessuti vascolarizzati dal plasma che filtra dai capillari ma la velocità della sua formazione locale può aumentare enormemente quando il tessuto è danneggiato o infettato. La composizione della linfa varia a seconda del tessuto drenato, essenzialmente ci sono sostanze solubili e cellule del sistema immunitario. La linfa viene monitorata nel linfonodo. Se il drenaggio non funziona si accumulano liquidi (edema) e c’è un rischio elevato di infiammazione.

In condizioni normali il liquido entra nei vasi, che però non sono dotati di muscolatura ma comunque la linfa va in una sola direzione perché ci sono delle valvole che impediscono al liquido di tornare indietro. È il movimento generale dei muscoli scheletrici a permettere il movimento della linfa; più movimento si fa più drenaggio c’è, stare seduti a lungo sfavorisce il drenaggio. Il drenaggio serve anche a levare i cataboliti dai tessuti, oltre che il liquido in eccesso. I vasi che arrivano al linfonodo sono detti vasi linfatici afferenti, quelli che escono dai linfonodi sono i vasi linfatici efferenti (contengono liquido “ripulito”); questi si fondono in vasi linfatici sempre più grandi fino al dotto toracico, che si ricongiunge con la circolazione sanguigna (sbocco del dotto toracico nelle vene succlavie dx e sx).

Tutto ciò serve a far sì che un processo infiammatorio localizzato non diventi sistemico. Nel caso di un tumore la zona tumorale è costantemente drenata dai linfonodi; se nel linfonodo vicino alla zona tumorale non ci sono cellule tumorali allora il tumore è localizzato, se ci sono allora le cellule tumorali possono essere passate di lì per diffondersi.

Il sistema linfatico svolge la funzione di raccogliere gli antigeni dal loro sito d'ingresso nell'organismo e portarli ai linfonodi, dove possono attivare la risposta adattativa. Spesso i microbi entrano nell'organismo attraverso la cute e i tratti gastrointestinale e respiratorio; tutti questi tessuti sono ricoperti da epiteli, dove risiedono le cellule dendritiche (catturano antigeni microbici e li trasportano nei vasi linfatici), e sono drenati dai vasi linfatici.

I linfonodi sono collocati lungo i vasi linfatici e agiscono come filtri che controllano gli antigeni solubili e quelli associati alle cellule presenti nella linfa, prima che questa raggiunga il sangue.

I linfonodi sono degli organi linfoidi secondari circondati da una capsula e vascolarizzati, con caratteristiche anatomiche tali da facilitare l'inizio delle risposte adattative nei confronti degli agenti che arrivano dai tessuti attraverso i vasi linfatici. Nel parenchima si distingue una parte corticale e midollare. Dall’esterno: capsula, regione corticale, paracorticale, midollare. Il linfonodo agisce da filtro della linfa: controlla se nella linfa ci sono delle sostanze pericolose ed eventualmente attiva la risposta immunitaria adattativa. Nella midollare si originano i vasi linfatici efferenti attraverso cui esce la linfa dopo che è stata vagliata dalle cellule linfonodali. Subito sotto la capsula, nella regione pericapsulare dove arrivano i vasi afferenti, ci sono macrofagi detti macrofagi subcapsulari che formano la prima linea di controllo di ciò che arriva con la linfa. Nella zona corticale ci sono le cellule B (Centri germinativi sono zone dove ci sono cellule B attivate), nella zona paracorticale ci sono le cellule T e una fitta rete di cellule dendritiche. I linfonodi sono strutture ad altissima densità cellulare e sono specializzate per permettere l’incontro tra cellule e l’identificazione dell’antigene. Nei linfonodi ci sono anche strutture appartenenti alla circolazione sanguigna dette venule ad endotelio alto, grazie a cui le cellule B e T entrano nei linfonodi e se trovano l’antigene rimangono nel linfonodo, altrimenti escono attraverso i vasi linfatici efferenti.

La milza è un organo linfoide secondario, molto vascolarizzato, la cui funzione principale è rimuovere dal circolo i globuli rossi senescenti o danneggiati e le particelle come gli immunocomplessi e i microbi opsonizzati, oltre che dare inizio alle risposte adattative contro gli antigeni presenti nel sangue. È localizzata nel quadrante superiore sinistro dell'addome. Alla milza arriva tutto ciò che è nel circolo sanguigno. È formata da una capsula...