Ereditarietà

EREDITARIETÀ DEI GENI LEGATI AL CROMOSOMA X

L'ereditarietà dei geni localizzati sui cromosomi sessuali è diversa da quella dei geni sugli autosomi. Consideriamo l'ereditarietà dei geni X-linked che distinguiamo in recessiva e dominante a seconda dei rapporti di dominanza esistenti tra gli alleli del gene.

Ereditarietà recessiva: nel caso in cui per il gene legato al cromosoma X ci sia un allele recessivo, il carattere fenotipico determinato da questo allele si manifesterà unicamente nelle femmine omozigoti ma non in quelle eterozigoti che si dicono portatrici del carattere (ovviamente neanche nelle femmine omozigoti per l'allele dominante). Per quanto riguarda i maschi, essendo loro emizigoti quindi portatori di un'unica copia del gene, manifesteranno sempre il carattere recessivo nel caso in cui sul loro unico cromosoma X sia presente l'allele recessivo oppure, viceversa, manifesteranno il fenotipo dominante.

Alcuni...

esempi, nella nostra specie, di caratteri controllati da geni che localizzano sul cromosoma X e per il quale esistono alleli recessivi. Un esempio è l'emofilia, cioè una malattia che colpisce prevalentemente i maschi ed è dovuta ad un difetto nella coagulazione del sangue che è un processo essenziale nell'arresto del sanguinamento dovuto anche a semplici traumi nella pelle. A questo processo di formazione del coagulo e di riparazione del tessuto partecipano diverse proteine. Una di queste è il fattore VIII codificata da un gene che localizza sul cromosoma X (i geni legati al cromosoma X controllano caratteri fenotipici comuni ad entrambe i sessi). Questo gene per il fattore VIII ha una serie di alleli mutanti recessivi che codificano per un fattore VIII non funzionante. Le mutazioni che interessano i singoli alleli possono essere sostituzioni nucleotidiche, delezioni o inserzioni tutte comunque responsabili dell'inattivazione del gene. I maschiemizigoti per uno di questi alleli mutanti saranno emofilici mentre le femmine portatrici di questo carattere (eterozigoti) saranno fenotipicamente sane. In figura è mostrato l'albero genealogico della grande famiglia reale discendente dalla regina Vittoria che ci interessa perché era eterozigote portatrice di un allele per l'emofilia da fattore VIII. Vittoria ha avuto 9 figli e ha trasmesso l'allele recessivo mutato a 2 delle sue figlie femmine che divennero portatrici e ad un figlio maschio che manifestò l'emofilia. Si può osservare come il carattere recessivo si manifesti unicamente nei maschi emizigoti mentre le femmine sono portatrici sane del carattere. Una femmina può manifestare il carattere emofilia a patto che sia omozigote per l'allele mutato recessivo e quindi deve essere figlia di una madre portatrice e di un padre emofilico. Un'altra malattia dovuta ad un allele mutato recessivo di un gene che localizza sulcromosoma X è la distrofia muscolare di Duchenne. Questa malattia colpisce prevalentemente i maschi con caratteristiche cliniche molto gravi che interessano il tessuto muscolare e che costringe i pazienti a vivere la loro breve vita sulla sedia a rotelle. Il gene interessato codifica per la distrofina che è una proteina del citoscheletro delle cellule muscolari. Gli alleli mutati di questo gene codificano per una distrofina non funzionante e le mutazioni, tutte di tipo recessivo, sono soprattutto delle delezioni. L'assenza di distrofina determina indebolimento del sarcolemma e necrosi della fibra muscolare. Anche in questo caso le femmine portatrici eterozigoti dell'allele mutato non presentano la malattia perché l'allele selvatico presente sull'altro cromosoma X è sufficiente a sintetizzare una distrofina funzionante. Nei maschi, invece, essendo loro emizigoti l'unico allele presente è quello mutato che codifica per una proteina non funzionante.funzionante e quindi manifestano la malattia. 119Infine, l'ultimo esempio di fenotipo alterato dovuto a mutazione recessiva di geni X-linked è il daltonismo. Si manifesta principalmente nei maschi che non hanno la capacità di percepire i colori verde o rosso. Si tratta di alterazioni che riguardano i fotorecettori della retina, in particolare i coni, che sono le cellule nervose contenenti le opsine, cioè i fotopigmenti che consentono di discriminare i colori. Due di queste opsine, quella per il colore rosso e quella per il colore verde, sono codificate da due geni che localizzano sul cromosoma X. Gli alleli mutati di questi due geni causano la sintesi di opsine non funzionanti o perdita del cono, con conseguente perdita della capacità di percepire il colore rosso o verde. ESERCIZI: Ereditarietà dominante: un carattere fenotipico dominante può essere determinato da un allele mutato di un gene che localizza sul cromosoma X. In questo caso, il carattere si

manifesterà sia nelle femmine omozigoti XX che in quelle eterozigoti XX. Per quanto riguarda i maschi, essendo emizigoti, manifesteranno il carattere fenotipico dominante se nel loro unico cromosoma X è presente l'allele dominante del gene (nell'esempio è X). Per quanto riguarda la trasmissione ereditaria dei caratteri X-linked dominanti, se i maschi presentano il carattere allora lo trasmetteranno a tutte le loro figlie femmine ma non lo trasmetteranno a nessuno dei propri figli maschi. Ad esempio nell'albero in figura il genitore maschio è emizigote per l'allele mutato X mentre la femmina è omozigote recessiva per cui non manifesta il carattere. Poiché le figlie femmine riceveranno un cromosoma X dal padre e uno dalla madre, loro saranno tutte eterozigoti XX e quindi manifesteranno il fenotipo dominante. I maschi, invece, poiché ricevono dal padre solo il cromosoma Y e dalla madre un cromosoma X, saranno tutti

emizigoti X e quindi con fenotipo selvatico. 120 In un altro esempio, il carattere dominante è presente nelle femmine e queste sono eterozigoti per l'allele mutato mentre i maschi sono emizigoti per l'allele recessivo. In questa situazione ci attendiamo che il carattere dominante venga trasmesso a metà delle figlie femmine e a metà dei figli maschi. L'ipoplasia ereditaria dello smalto è un esempio di carattere dominante legato al cromosoma X-linked. Questa alterazione è dovuta ad un allele mutato dominante che codifica per una proteina che è coinvolta nella formazione dello smalto dei denti. Gli individui portatori di questo carattere rappresentano alcune aree dei denti di un colore anomalo (tendente al marrone) a causa di questa alterazione nella formazione dello smalto. In figura è mostrato l'albero genealogico di una famiglia in cui segrega questo carattere X-linked dominante. L'individuo 1 della I generazione.

è affetto etrasmette il carattere a tutte e tre le sue figlie femmine. Anche l’individuo 2 della III generazionetrasmette il carattere alla sua figlia femmina ma non ai suoi due figli maschi. La femmina 8 della IIIgenerazione ha anche lei ereditato il carattere e lo trasmette a 3 dei suoi 4 figli sia maschi chefemmine. Quindi segue quanto detto precedentemente. Bisogna però chiarire un concettofondamentale: indifferentemente dalla modalità di trasmissione,quando parliamo di probabilità diottenere da un determinato incrocio individui con un certo genotipo o fenotipo,parliamo diprobabilità per cui non dobbiamo meravigliarci se ad esempio,tra i 4 figli della donna 8 della IIIgenerazione,3 manifestano il carattere e 1 no. Ad ogni gravidanza della donna,potevamo darle unaprobabilità del 50% di avere un figlio con il carattere in questione indipendentemente se il figlioprecedente maschio o femmine lo aveva ricevuto o meno.

ESERCIZI:

121EREDITARIETA’ LEGATA AL CROMOSOMA Y

Questo cromosoma essendo per la maggior parte eterocromatico contiene pochi geni e tra i piùimportanti vi sono quelli coinvolti nella determinazione del sesso maschile. Contiene poi altri geniche controllano caratteri specifici maschili quali,ad esempio, quelli che regolano la formazionedello sperma e che localizzano nella regione indicata,in figura,con AZF. Mutazioni nei geni dellaregone AZf possono essere responsabili di una ridotta se non incompleta fertilità a causa o dellamancata produzione di spermatozoi oppure poco vitali. In figura è mostrata la modalità ditrasmissione di un carattere legato ad un gene sul cromosoma Y che si trasmette solo da individuomaschile ad individuo maschile.

DETERMINAZIONE DEL SESSO NEI MAMMIFERI

Abbiamo visto come la presenza del cromosoma Y nei mammiferi sia necessaria per ladeterminazione del sesso maschile. Questo perché su questo cromosoma localizza un gene dettoSRY

(sex-determining region Y) la cui presenza è fondamentale per la differenziazione sessuale maschile. Questo gene (esclusivo del cromosoma Y) codifica per una proteina che ha un fattore di trascrizione noto come fattore di determinazione testicolare o TDF. Questa proteina è attiva fin da subito durante lo sviluppo embrionale e agisce sul tessuto dal quale si formeranno le gonadi inducendone il differenziamento in testicoli. Le gonadi embrionali se non stimolate dal TDF (nelle femmine) si trasformeranno in ovaie. Una volta che i testicoli si sono formati, si produce l'ormone testosterone che legandosi a recettori di diversi tipi cellulari indirizzerà lo sviluppo in senso maschile per quanto riguarda quei caratteri fenotipici secondari quali la muscolatura, la barba, il timbro della voce ecc... Il gene responsabile della determinazione testicolare è stato cercato a lungo. Vi erano diverse evidenze scientifiche che indicavano che fosse proprio il gene SRY. Una diX, è la ricombinazione genetica. La ricombinazione genetica è un processo che avviene durante la meiosi, la divisione cellulare che produce le cellule sessuali. Durante la meiosi, i cromosomi omologhi si appaiano e scambiano segmenti di DNA attraverso un processo chiamato crossing-over. Questo scambio di materiale genetico tra i cromosomi omologhi può portare alla ricombinazione dei geni e alla creazione di nuove combinazioni genetiche. Nel caso dei maschi XX, la presenza del gene SRY sul cromosoma X è dovuta a una ricombinazione genetica che ha trasferito il gene dal cromosoma Y al cromosoma X. Questo evento può essere causato da errori durante il crossing-over o da altri meccanismi di ricombinazione genetica. Nel caso delle femmine XY, la mancanza del gene SRY sul cromosoma Y è dovuta a una delezione genetica, cioè alla perdita del gene durante la ricombinazione genetica. Questa delezione può essere causata da errori durante il crossing-over o da altri meccanismi di ricombinazione genetica. In entrambi i casi, la presenza o l'assenza del gene SRY determina lo sviluppo del sesso dell'individuo. Il gene SRY è responsabile dell'attivazione di una serie di geni che guidano lo sviluppo dei testicoli nei maschi e delle ovaie nelle femmine. Senza il gene SRY, lo sviluppo dei gonadi viene compromesso e si verificano le caratteristiche fenotipiche associate alla sindrome di Turner o alla sindrome di Klinefelter. In conclusione, la ricombinazione genetica e la delezione genetica sono processi che possono influenzare lo sviluppo del sesso negli individui con anomalie cromosomiche come la sindrome di Turner e la sindrome di Klinefelter. Questi processi possono portare alla presenza o all'assenza del gene SRY, che a sua volta determina lo sviluppo dei gonadi e delle caratteristiche sessuali secondarie.

Y, può essere dovuto ad un errore durante il crossing-over alla meiosi maschile. Durante la meiosi I i cromosomi omologhi scambiano materiale genetico, ossia regioni