Genetica Medica, ereditarietà mendeliana e mitocondriale

Genetica medica - Ereditarietà mendeliana e mitocondriale

Terminologia di base

• Locus = posizione di uno o più geni sul cromosoma;
• Allele = ciascuna delle varianti del gene, nell’uomo ognuna è ereditata da un genitore;
• Omozigosi = condizione per cui i due alleli sono identici;
• Eterozigosi = condizione per cui i due alleli sono differenti;
• Genotipo = insieme degli alleli, patrimonio ereditario;
• Fenotipo = manifestazione del genotipo;

Per quanto riguarda questo punto, è importante ricordare che il fenotipo dipende dall’interazione di genotipo + ambiente. Sono fondamentali fattori come età, sesso (per la diversa influenza che possono avere gli ormoni) e l’interazione reciproca fra i geni stessi.

• Epistasi = condizione per cui un gene “nasconde” l’espressione fenotipica di un secondo;
• Crossing over = scambio di materiale tra due cromosomi omologhi durante la profase della prima divisione meiotica. Garantisce la variabilità genetica, poiché si potrebbero formare nuovi geni con nuove proprietà favorevoli evoluzionisticamente;

Recentemente si è scoperto che durante questa fase si verificano centinaia di migliaia di rotture del DNA che prendono il nome di double-strand breaks. Alcune di queste portano al fenomeno di crossing over, ma la maggior parte portano a scambi di materiale all’interno dello stesso cromatido. Generalmente ci sono più crossing over nella meiosi materna rispetto alla paterna. La donna infatti ha un maggiore sprint evolutivo rispetto al maschio.

Genetica mendeliana

Si basa sulle tre leggi di Mendel e generalmente è associata alle patologie monogeniche, cioè che sono causate da un unico gene mutato all’interno del genoma. NB: in realtà nessuna malattia reale è ascrivibile ad un solo gene, ma si fanno delle approssimazioni.

• Legge della dominanza: se si incrociano due individui omozigoti per ciascun allele, nella prima generazione si otterranno solo individui eterozigoti che mostrano il fenotipo associato all’allele dominante.
• Legge dell’incrocio degli eterozigoti: incrociando due eterozigoti ottenuti nella prima generazione, si otterrà il 25% di individui che manifestano nuovamente il fenotipo recessivo (omozigoti per l’allele recessivo). Sul totale, il 25% sarà poi omozigote dominante e il 50% sarà eterozigote (indistinguibili a livello fenotipico).
• Legge della segregazione indipendente: due loci su cromosomi diversi o ad una certa distanza saranno ereditati in maniera indipendente. Due loci molto vicini tra loro verranno probabilmente ereditati insieme. Questa eccezione alla terza legge è la cosiddetta condizione di linkage disequilibrium.

Per quanto riguarda le patologie mendeliane, si possono distinguere quattro modelli di ereditarietà: autosomica dominante o recessiva e X-linked dominante o recessiva. Si ricordi che è detta “autosomica” una patologia che riguarda i cromosomi non sessuali.

Caratteristiche ereditarietà autosomica dominante (AD)

• Manifestazione nei due sessi con uguale frequenza;
• Trasmissione verticale e generalmente presente in tutte le generazioni;
• Solitamente un individuo affetto è figlio di almeno un genitore affetto;
• Rischio di ricorrenza (probabilità di avere un figlio malato) di un affetto pari a 50%.

L’incrocio più probabile che si prende a riferimento è quello tra un individuo eterozigote che mostra la patologia (Aa) e un omozigote sano (aa) => Aa x aa -> Aa Aa aa aa.

Spesso le patologie AD si sviluppano a causa di mutazioni “de novo” (non ereditate, sporadiche, solo nell’ultima generazione) e non vengono trasmesse perché riducono molto la fitness riproduttiva. Le varianti de novo hanno un bias paterno, si sviluppano cioè durante la spermatogenesi con una frequenza crescente proporzionale all’età del soggetto maschio.

!!! Acondroplasia: patologia AD solitamente de novo. La condizione di omozigosi dominante (AA) non è compatibile con la vita! Causata da una mutazione del gene FGFR3 (recettore dei fibroblasti), porta a problemi scheletrici.