Endocrinologia Veterinaria

Endocrinologia

Endocrinologia è la branca della medicina che studia le funzioni degli ormoni. Un organismo è costituito da milioni di cellule che collaborano tra di loro grazie all'esistenza di due sistemi: il nervoso e l'endocrino, i quali collaborano affinché l'organismo possa mantenere la sua omeostasi. Il sistema nervoso invia risposte rapide, mentre quello endocrino ha una funzione più lenta, come nei processi digestivi, equilibrio idrico salino, metabolismo dei principi nutritivi, processi riproduttivi e crescita corporea.

Sistema endocrino

Il sistema endocrino è l'insieme delle ghiandole endocrine ma anche di gruppi di cellule che sono distribuiti in organi diversi e che immettono il prodotto della loro secrezione (ormone) nel sangue.

• Ghiandole endocrine: ipofisi, epifisi, tiroide, paratiroidi, surrenali, gonadi, pancreas.
• Gruppi di cellule con funzione endocrina: ad esempio le Isole del Langherans.
• Singole cellule disposte nel parenchima che producono ormoni: ad esempio il tratto gastroenterico (gastrica, CCK).
• Organo la cui funzione principale non è di produrre ormoni ma ne può produrre:
  • Fegato: IGF fattori di crescita, IGH che favoriscono il fegato a produrre IGF (fattori di crescita insulino-simili).
  • Rene: rennina ed eritropoietina.
  • Cuore: peptide natriuretico atriale.
  • Stomaco: gastrina.
  • Duodeno: secretina.
  • Placenta: ha una funzione ormonale importante per lo sviluppo del feto e per il mantenimento della gravidanza. Ad esempio, Cavalla ECG (gonadotropina corionica equina) o PMSG; sono presenti solo nel sangue della cavalla gravida, non passano nelle urine perché hanno alto PM (hcg è presente nelle urine della donna). La placenta produce lattogeno placentare (LP) importante per l'accrescimento e lo sviluppo del feto e l'accrescimento della mammella. Infine produce anche steroidi, quali estrogeni e progesterone.

Ormoni

Gli ormoni sono molecole che trasferiscono informazioni da un gruppo di cellule a un altro, fungendo da messaggeri. Possono avere diverse modalità per arrivare all'organo bersaglio:

• Endocrina: classico trasporto che avviene per via ematica.
• Paracrina: quando l'ormone prodotto da una cellula agisce sulle cellule vicine al sito di produzione.
• Autocrina: quando viene prodotto da una cellula ed agisce sui recettori sulla stessa cellula.

Unità di misura: Gli ormoni steroidei hanno concentrazioni che si misurano in ng (progesterone), pg o microgrammi (se le concentrazioni sono elevate).

In base al tipo di azione

• Ormoni della riproduzione, o ormoni sessuali: sono il progesterone, gli estrogeni e gli androgeni. Il maschio produce soprattutto androgeni ma anche estrogeni, nella femmina prevalgono il progesterone e gli estrogeni.
• Ormoni metabolici: insulina, glucagone, GH, cortisolo, T3 e T4. La produzione dipende da LH e FSH grazie alla produzione da parte dell'ipotalamo di GNH.

Natura chimica

• Ormoni proteici: derivano da sequenze di aminoacidi più o meno lunghe. Se la sequenza di aa supera 50 o più sono ormoni proteici, se sono meno di 50 aa sono peptidi che possono essere formati da 3 aa (TRH), 10 aa (ossitocina) o 40 aa (GNH). Gli ormoni proteici, essendo costituiti da aa, sono legati da legami peptidici. È bene quindi non somministrare questi ormoni per via orale ma per via parenterale; invece gli steroli vanno bene per via orale perché non avendo legami peptidici resistono all'attacco degli enzimi digestivi.
• Glicoproteine: a cui possono essere legati dei gruppi glucidici. Sono sintetizzati a partire da aa legati da legami peptidici prodotti da ipotalamo, ipofisi, paratiroidi, pancreas e cellule dell'apparato gastrointestinale.
• Steroidi: sono ormoni di natura lipidica come gli ormoni sessuali (progesterone, estrogeni e androgeni); derivano tutti dal colesterolo e hanno come struttura base il ciclopentanoperidrofenantrene. Essendo di natura lipidica attraversano la membrana cellulare. Sono steroidi tutti gli ormoni prodotti dalle surrenali, dalle gonadi e dalla placenta.
• Derivati amminoacidici: T3 e T4 e le catecolamine derivano dall'aa tirosina, quindi è necessario che nella tiroide ci sia questo aa (il colloide contiene tirosina, qui avviene la loro sintesi, sono a basso PM). Melatonina e serotonina derivano dall'aa triptofano.
• Eicosanoidi: sono ormoni derivati dagli acidi grassi, in particolare dall'acido arachidonico. Si formano a partire da fosfolipidi di membrana. Prostaglandine, leucotrieni (mediatori della reazione infiammatoria), trombossani (favoriscono l'aggregazione piastrinica). Le prostaglandine si producono dall'acido arachidonico; hanno un ruolo importante nell'attività riproduttiva soprattutto nella femmina. Le prostaglandine sono G, PGF2 e PGE2 (esistono anche PGA e PGB) e in base al radicale legato alla porzione 9 dell'anello sono classificate nella serie A-B-E-F. Il 2 è il numero dei doppi legami che si trovano nella catena. Si formano in seguito a qualsiasi processo infiammatorio, e ad es. l'aspirina inibisce la sintesi delle prostaglandine. PGF intervengono nella regressione del corpo luteo, nell'attività ciclica della femmina, e sono potenti vasocostrittori per cui il corpo luteo degenera e diventa corpo albicans. Sono coinvolti nell'ovulazione ma anche al momento del parto, influenzano la contrazione dell'utero. Sono presenti anche nel plasma seminale e in utero stimolano le contrazioni uterine per lo spostamento degli spermatozoi. Attività luteolitica. PGE sono vasodilatatori, prodotti quando la femmina resta gravida. Hanno attività luteotropa e sono importanti per il mantenimento del corpo luteo e per l'impianto dell'embrione in utero. Le prostaglandine vengono metabolizzate molto rapidamente a livello polmonare, hanno un'emivita brevissima di circa 90 secondi, sono liposolubili e agiscono lentamente.

Sintesi degli ormoni

Ormoni proteici: La sintesi avviene a livello di RER e l'ormone viene sintetizzato come pre-prormone, cioè è sintetizzato con una catena di aa molto più lunga dell'ormone attivo. Ad esempio, l'insulina ha 51 aa, la pre-proinsulina ha 104 aa. Il preprormone subisce il distacco di un pezzo della catena di aa (104-23=81) e si ha il prormone. Poi migra nel Golgi in cui si ha un ulteriore distacco di -30 aa e l'ormone viene messo in circolo. Poi l'ormone, ad esempio l'insulina, viene immagazzinato sotto forma di granuli nel Golgi. Con uno specifico segnale (nervoso, chimico, fisico, ormonale) si ha l'immissione dell'ormone in circolo. Gli ormoni proteici hanno un PM elevato (dipende dal numero degli aa), sono solubili nel plasma, fanno eccezione la vasopressina e l'ossitocina (prodotti dell'ipotalamo) che si legano a una neurofisina e migrano fino alla neuroipofisi.

Ormoni steroidei: Derivano tutti dal colesterolo-7-deidrocolesterolo, che tramite processazione enzimatica viene trasformato in ormone attivo. Gli steroidi hanno un PM intorno a 300 quindi sono ormoni piccoli che possono essere ultrafiltrati a livello renale (anche le prostaglandine sono attorno a PM 300) e quindi sono legati a proteine di trasporto come l'albumina. La funzione delle proteine di trasporto è duplice: possono essere un deposito dell'ormone che viaggia legato ad esse e a livello di organo bersaglio si stacca, oppure possono aumentare l'emivita dell'ormone, cioè la durata della persistenza dell'ormone in circolo. Ad esempio, LH ha un'emivita di 1 ora, dopo 1 ora la concentrazione è già dimezzata. Per quanto riguarda gli ormoni sessuali, sono legati alle albumine e alla SHBG (sex hormone binding globulin), ma gli steroidi (quelli cioè prodotti dalle surrenali) sono legati prevalentemente alla CBG o transcortina. Gli ormoni tiroidei sono legati a 3 proteine di trasporto: TBG, TBPA, Albumina.

Recettori

Gli ormoni sono messaggeri che portano informazioni, le quali devono essere tradotte da un determinato recettore per quell'ormone, che è specie-specifico. Ogni ormone a livello di cellula bersaglio trova un recettore, una molecola capace di legare quel determinato ormone e di mediarne gli effetti cellulari dell'informazione che porta. Le funzioni dei recettori sono:

• Distinguere un particolare ormone da altri ormoni e da altre molecole che giungono col sangue alla cellula bersaglio. L'ormone si legherà e dall'unione ormone recettore avverrà la traduzione del messaggio che porta l'ormone e otterremo un'adeguata risposta cellulare. Es. dopo un pasto aumenta la glicemia, il pancreas libera l'insulina, questa si lega ai suoi recettori a livello delle cellule bersaglio e la traduzione è far entrare glucosio all'interno della cellula.
• Trasformare il segnale portato dall'ormone in un'adeguata risposta cellulare.

Ci sono 2 tipi di recettori:

• Recettori di membrana: Sono quelli tipici degli ormoni idrofili e quindi delle proteine e dei polipeptidi, ma hanno recettori di membrana anche le catecolamine e le prostaglandine (non dovrebbero averli perché sono derivate da acidi grassi) ma per la loro struttura chimica non riescono a passare la membrana per cui hanno questi recettori a livello di membrana.
• Recettori citosolici: Sono per gli ormoni lipofili che quindi possono attraversare le membrane: gli steroli, 1-25 DHCC (vitamina D3 attiva coinvolta nel metabolismo del calcio e del fosforo) e ormoni tiroidei, hanno recettori nel citosol delle cellule bersaglio (l'ormone attraversa la membrana, entra nel citosol e qui trova il recettore; si forma il legame ormone recettore e da qui entra nel nucleo dove va a legarsi alla cromatina nucleare e dopo ci sarà la risposta a quel determinato ormone).

Caratteristiche del legame ormone-recettore

Il legame ormone-recettore è saturabile, cioè se sull'asse delle ascisse abbiamo la concentrazione dell'ormone e sulle ordinate la percentuale dei recettori, all'aumentare degli ormoni in circolo i recettori si saturano fino a che tutti non saranno saturati. Il legame oltre ad essere saturabile è caratterizzato da alta affinità, ed è anche un legame reversibile, cioè l'ormone si può legare al recettore ma da questo può staccarsi.

Numero dei recettori

In genere il recettore è presente in tessuti specifici e per alcuni ormoni il numero dei recettori può essere regolato dall'ormone stesso oppure può essere regolato da altri ormoni. Per esempio, in determinati distretti l'LH può aumentare il numero dei suoi stessi recettori, cioè tanto più LH viene prodotto tanto più aumenterà il numero dei recettori perché l'LH in quel distretto aumenti il numero dei suoi stessi recettori. Oppure possono essere altri ormoni che aumentano il numero dei recettori per un determinato ormone, ad esempio durante il ciclo gli estrogeni aumentano la recettorialità per l'ossitocina a livello dell'utero, per cui tanti più estrogeni verranno liberati tanto più aumenterà l'espressione dei recettori per l'ossitocina. Quindi un ormone può aumentare il numero dei recettori per se stesso e altri ormoni possono determinare il numero dei recettori per un determinato ormone.

Meccanismo d’azione degli ormoni proteici

I recettori per gli ormoni proteici si trovano sulla membrana cellulare; quando un ormone proteico si lega a un determinato recettore, ad esempio l'LH arriva a livello degli organi bersaglio, si forma il legame. All'interno delle cellule bersaglio, l'azione dell'ormone viene trasmessa mediante i secondi messaggeri: AMPciclico (nel caso di ormoni dell'adenoipofisi quali LH, FSH, STH, ACTH, TSH, prolattina), inositolo-trifosfato (IP3) e DAG (diacilglicerolo).

Oltre all'attivazione di un secondo messaggero si può avere un aumento intracellulare di calcio (mobilizzato dalle scorte interne o che può entrare anche dall'esterno), nel caso di GNRH, l'ossitocina e prostaglandine.

Sistema AMPc (es. LH)

L'LH e l'FSH hanno i recettori a livello della teca e della granulosa, cioè le cellule che costituiscono il follicolo ovarico (teca ha recettori per l'LH, la granulosa per entrambi). Arriva l'LH, si lega ai recettori delle cellule della teca e a seguito di questo legame si attivano le proteine G che vanno a stimolare l'enzima adenilatociclasi il quale forma AMPciclico a partire dall'ATP. Quindi c'è un aumento interno dell'AMPciclico, come conseguenza avremo l'attivazione delle protein-chinasi che andranno a fosforilare (attivare) una serie di enzimi che porteranno alla produzione degli ormoni steroidei, ossia produzione di ormoni sessuali, in particolare estrogeni. Quindi l'AMPciclico mi permette l'attivazione di tutti questi enzimi che mi convertono il colesterolo in estrogeni.

Meccanismo d’azione degli ormoni steroidei

Gli steroidi attraversano la membrana, entrano all'interno delle cellule e trovano il recettore, si legano ad esso e migrano nel nucleo dove trovano la cromatina nucleare e vi si lega, inducendo la sintesi di RNA messaggeri. Questi passano di nuovo fuori nel citoplasma dove verranno tradotti, cioè verranno sintetizzate nuove proteine che rappresentano la risposta a quel determinato ormone. Ad esempio, estrogeni: al momento dell'estro si ha un aumento notevolissimo degli estrogeni che oltre a darmi una serie di modificazioni comportamentali determinano anche la sintesi di muco a livello cervicale che faciliterà l'accoppiamento. Quindi l'aumento degli estrogeni porta alla sintesi di questo muco. Il progesterone, presente a livelli molto alti al momento della gravidanza, è importante per il mantenimento della gravidanza e determina a livello di utero la produzione di sostanze nutritive per l'accrescimento del feto.

Antagonisti ed agonisti

Esistono dei farmaci che possono essere agonisti o antagonisti dell'ormone:

• Agonisti: si legano allo stesso recettore di quell'ormone e hanno lo stesso effetto del ligando naturale. Esempio: menopausa donna e osteoporosi.
• Antagonisti: si legano al recettore per quel determinato ormone e impediscono il legame dell'ormone a quel recettore. Esempio: antagonisti degli ormoni sessuali utilizzati nel trattamenti tumori alla prostata o alla mammella.

Sistema portale ipotalamo-ipofisario

Grazie a questo sistema gli ormoni prodotti dall'ipotalamo non vanno nel circolo sistemico dove rischierebbero di essere metabolizzati immediatamente ma restano concentrati e vanno direttamente a livello di adenoipofisi. Questo sistema è costituito da due capillarizzazioni che sono unite l'una all'altra da una venula: i nuclei ipotalamici producono dei releasing factor (o fattori rilascianti) che migrano lungo gli assoni e finiscono a livello di arteria ipofisiaria superiore che costituisce la prima capillarizzazione. Segue una venula che fa migrare questi ormoni a livello di seconda capillarizzazione, in quanto la venula si ricapillarizza a livello di adenoipofisi e a questo livello abbiamo la liberazione si realising factor e/o inhibiting factor.

Differenze tra segnale nervoso e segnale endocrino

Il segnale nervoso viene utilizzato quando l'organismo necessita di risposte rapide, quando invece l'organismo ha bisogno di risposte più lente utilizza il segnale endocrino, ossia l'ormone; quindi il segnale nervoso è molto rapido in quanto la liberazione del mediatore chimico a livello di fessura sinaptica è rapidissima (millisecondi) mentre l'ormone deve essere secreto, andare in circolo, quindi minuti. L'ormone si diluisce nel sangue e comunque riesce ad esplicare la sua attività biologica, il mediatore chimico resta sempre molto concentrato a livello di fessura sinaptica. L'ormone ha elevata affinità per i recettori, elevata specificità, mentre il neurotrasmettitore ha una bassa affinità. La risposta ormonale perdura nel tempo, il neurotrasmettitore viene liberato rapidamente e quindi ha precisa temporalizzazione.

Ipotalamo

Tutte le cellule del nostro organismo collaborano fra di loro grazie alla presenza del sistema nervoso e dell'endocrino, questi due sistemi sono coordinati dall'ipotalamo, il quale riceve informazioni dal sistema nervoso, informazioni sulla temperatura, volemia e osmolarità del plasma. Oltre a queste informazioni sa quanti ormoni sono in circolo. Manderà delle afferenze ai vari distretti dell'organismo per mantenere sempre un equilibrio (omeostasi). L'ipotalamo secerne releasing hormones:

• Somatoliberina: fattore rilasciante (prevale).
• Somatostatina: fattore inibente.
• PRL-RH: fattore rilasciante.
• PIF: fattore inibente (prevale).

Adenoipofisi: ormone tireostimolante. È formato da una catena α uguale a LH e FSH. Liberato in condizioni stressanti fa sì che le surrenali producano cortisolo. LH e FSH sono glicoproteine, quindi sono costituite da delle catene amminoacidiche, la catena α e β: la differenza è nella sequenza amminoacidica della catena β, ed è questa che viene letta dal recettore. Sono necessarie entrambe le catene affinché l'ormone possa svolgere la sua attività biologica. In seguito a degli stimoli adeguati come stress psichico o dovuto a uno sforzo fisico si innesca la produzione da parte dell'ipotalamo di GRH e quindi stimola l'adenoipofisi a produrre dell'ACTH, che va a livello delle surrenali e queste rispondono all'evento stressante producendo cortisonici. Quando i cortisonici raggiungono un certo livello in circolo le surrenali segnalano all'ipotalamo che è stato prodotto, quindi ipotalamo e adenoipofisi smettono di produrre releasing factor. Anche l'ACTH manderà un feedback all'ipotalamo per stoppare l'immissione di ormone.

Neuroipofisi

La neuroipofisi non produce ormoni, è solo serbatoio di 2 ormoni prodotti dall'ipotalamo, cioè dal nucleo sopraottico e paraventricolare: l'ossitocina e l'ADH (sono particolarmente piccoli).