Endocrinologia veterinaria

Endocrinologia: ghiandole e funzioni

Quando si parla di endocrinologia, si pensa a delle ghiandole come pancreas, adenoipofisi, corticale del surrene, tiroide, ecc. Sono organi la cui funzione è quella di produrre un secreto; questo può essere riversato all'interno o all'esterno dell'organismo.

Funzioni del pancreas

Il pancreas ha una componente ghiandolare che riversa nel lume intestinale (quindi all'esterno dell'organismo), che è l'esocrino; mentre le isole di Langherans contengono delle cellule il cui secreto è riversato nel torrente circolatorio, quindi sono ghiandole endocrine. Questo è un approccio un po' obsoleto.

Evoluzione delle conoscenze endocrine

Con l'evoluzione delle conoscenze, si è visto che tutti gli organi hanno la capacità di secernere delle molecole segnale; in parte riversate nel sangue (funzione endocrina), in parte rimangono confinate a livello locale. Queste ultime sono definite “funzione paracrina”. Ogni cellula è anche in grado di condizionare sé stessa. Funzione autocrina.

Funzioni endocrine, paracrine e autocrine

Nella fisiologia moderna, la differenza è puramente didattica, perché la cellula produce la stessa molecola che in contesti diversi potrà avere una funzione tra autocrina, paracrina o endocrina. Il fine ultimo è quello di consentire il mantenimento dell'omeostasi! Ciò non vuol dire che l'organismo è disegnato per essere stabile, ma per adattarsi alle variazioni dell'ambiente interno e di quello esterno, oscillando entro dei limiti definiti. Ci devono essere dei sistemi di coordinazione che possono essere locali o anche sistemici.

Sistemi per il mantenimento dell'omeostasi

Il sistema endocrino, non è l'unico che ha come fine il mantenimento dell'omeostasi, ci sono anche il sistema nervoso ed il sistema immunitario! La differenza tra questi sistemi sta a livello funzionale.

Funzionamento del sistema nervoso

Il sistema nervoso veicola dei messaggi di natura elettrochimica attraverso i nervi, l'ampiezza del potenziale è fissa quindi è un sistema a modulazione di frequenza; maggiore è la frequenza di scarica maggiore o diverso sarà il segnale recepito dalla cellula target. I tempi sono molto brevi. Il SNC raccoglie le info dalla periferia, le integra, le elabora e genera un output. Questo può essere immediato (per esempio un riflesso), ma può essere anche più lento (per esempio nel caso di un comportamento sulla base di un ricordo).

Funzionamento del sistema immunitario

Il sistema immunitario è diverso, ha un tipo di messaggio costituito da entità chimiche che possono essere proteine, peptidi, ecc.; una varietà molto grande di cellule che dialogano tra loro e col mondo esterno e in risposta ai vari antigeni, producono molecole. Anche qui il tempo di reazione varia.

Caratteristiche del sistema endocrino

• Tempi di azione da secondi a giorni
• Effetti di lunga durata
• Gli effetti dipendono dalle concentrazioni degli ormoni (ovvero dalla VARIAZIONI di CONCENTRAZIONE degli ormoni)
• Fondamentalmente il sistema endocrino è un sistema effettore

Specificità e complessità degli ormoni

Questa divisione viene un po' meno, perché è il contesto che fa la specificità: per esempio l'istamina nel cervello è un neurotrasmettitore, a livello gastrico controlla la secrezione di acido cloridrico, nel sistema immunitario è una molecola immunomodulatrice. Quindi studiare gli ormoni diventa complesso, perché qualsiasi cellula li può produrre e a seconda di dove la molecola va, può avere diversi ruoli. Ormai non c'è più una distinzione tra i 3 sistemi, perché sono integrati ed utilizzano lo stesso linguaggio! Si parla di neuro-immuno-endocrinologia.

La stessa molecola darà un effetto a brevissimo tempo, ma può avere anche effetti a lungo tempo. Ma non solo, perché gli ormoni spesso sono anche fattori di crescita, cioè molecole che modulano la duplicazione delle cellule staminali ed indirizzano verso un fenotipo cellulare piuttosto che verso un altro la differenziazione di queste.

Natura chimica degli ormoni

• Ormoni derivati da aminoacidi: ormoni tiroidei, catecolamine, melatonina.
• Peptidi, proteine e glicoproteine.
• Steroidi: derivano dal colesterolo.
• Prostaglandine: da acido prostanoico.

In realtà bisogna ampliare la definizione di ormone come molecole segnale, tantissime molecole possono essere considerate come tali.

Ormoni e recettori

La natura chimica degli ormoni è estremamente varia; ciò che ci interessa è il fatto che l'ormone corrisponde al messaggio che viene veicolato. Ogni messaggio deve avere qualcuno che lo recepisce: recettore. I recettori sono molto importanti nel determinare l'integrità funzionale del sistema endocrino, tant'è che ci sono tantissime patologie che derivano da problemi relativi a questi! Normalmente la popolazione di recettori per un ormone non è saturata dalle concentrazioni fisiologiche di questo.

In genere la relazione che lega l'effetto e la popolazione recettoriale è di tipo sigmoidale. All'aumento della percentuale di saturazione, non si hanno effetti fino al punto in cui non si arriva ad un valore soglia (in rosso). Dal momento in cui la % di saturazione raggiunge la soglia ed inizia a salire, ho un output che sale fino ad arrivare ad un plateau. Quindi ho un limite superiore, di concentrazione oltre il quale è inutile andare. Non serve a nulla aumentare la concentrazione di ormone (80-100), come anche entro un altro limite inferiore (0-20), diminuirla. L'ambito dinamico corrisponde all'intervallo di % di saturazione del recettore che si traduce in un output.

Quando sono vicino al 50% (in blu), ricado in un punto della curva che è vicino alla linearità e questo fa sì che l'organismo possa leggere una proporzionalità diretta tra quantità di ormone in arrivo e l'effetto generato. Se passo da concentrazione 1 a concentrazione 2 ho un effetto che varia. La relazione che lega il Δ sarà più o meno lineare rispetto alla relazione che lega il Δ in termini di output. Il sistema sarà disegnato per rispondere in maniera equilibrata ai cambiamenti di concentrazione dell'ormone.

Se avessi di default il 90% dei recettori occupati, cambiare la concentrazione dell'ormone del 10% (quindi arrivare al 100% o all'80%), non implicherebbe nessuna differenza in termini di output. Come anche passare dal 10 al 5%! Invece se vado dal 40 al 60% verrà letto in maniera appropriata dal sistema. C'è un sistema di controllo complesso che armonizza la quantità di recettori rispetto alla concentrazione dell'ormone. I recettori non sono espressi a caso. Ci sono vari punti di controllo, essendo delle glicoproteine.

Controllo dei recettori ormonali

Dal DNA si forma l'mRNA che viene tradotto in proteina (1° punto di controllo). La proteina formata rimane confinate nelle CAVEOLE, queste hanno una sorta di collo che fa in modo che possano diventare delle vescicole che esocitano la proteina nelle cellule. In genere abbiamo il recettore, la proteina che contiene la subunità attivante e l'adenilato ciclasi. Ci sono delle zone di membrana chiamate DRM (detergent resistant membrane) in cui le catene di trasduzione del segnale sono già impostate per essere utilizzate. Le cellule fanno scelte economiche, usando la logica. Utilizzano pochi componenti ma li usano in modi diversi in modo da poter formare più forme diverse! Sintetizzano ed aggregano dei pezzi che poi utilizzano come modulo ripetuto! Creano queste strutture, le quali aggregano le vie di trasduzione e poi vengono espresse. Per essere espresse devono comunicare con l'esterno.

Nel momento in cui la concentrazione dell'ormone sale, avrò vari effetti con scalo temporale diverso.

• Il primo effetto sarà la diminuzione della fusione delle vescicole con la membrana, quindi una riduzione dell'espressione (dell'ormone) sulla cellula.
• Se la concentrazione continua ad essere alta nel tempo, ci saranno effetti sulla sintesi e stabilità dell'mRNA e stoccaggio della proteina.
• Se l'eccesso continua ancora, avrò difetti sul DNA.

Ovviamente abbiamo degli effetti contrari, se la concentrazione dell'ormone diminuisse. Stimolazione dell'espressione della proteina già sintetizzata già presente nelle vescicole, fino anche ad arrivare ad un aumento della trascrizione. Ciò che differenzia i processi, sono i tempi! Ciò che la cellula interpreta non è la % di recettore saturato ma la VARIAZIONE della % di recettore saturato.

Interazione tra ormoni

Gli ormoni non vanno mai da soli, c'è sempre uno che fa l'effetto opposto all'altro. L'effetto dipende dalla variazione nel tempo della concentrazione di un complesso di ormoni! Per esempio, il rapporto estrogeni/progesterone, nell'ambito riproduttivo.

Il LEGAME ORMONE-RECETTORE segue le leggi dell'equilibrio chimico. La concentrazione di ormone in grado di promuovere un effetto, quindi di legare il recettore, spesso e volentieri, non è la concentrazione presente in circolo normalmente, ma è quella disponibile per il legame col recettore. Normalmente noi abbiamo un EQUILIBRIO tra l'ormone e la proteina da soli e la loro forma associata. La % della forma complessata è sicuramente maggiore rispetto a quella dell'ormone libero in equilibrio con la proteina.

Leggi dell'equilibrio chimico

Le grandezze in gioco sono:

• L'affinità tra i ligandi
• La concentrazione dei ligandi. La proteina in genere ha una concentrazione infinita rispetto a quella dell'ormone.

Quindi i fattori limitanti sono la concentrazione dell'ormone e l'affinità tra ormone e proteina. Più l'ormone è lipofilo più sarà l'affinità. Più sarà elevata l'affinità, più la % di ormone libero sarà piccola. La quantità totale di ormone, ci permette di calcolare la quantità di ormone disponibile al legame. Questa sarà quella che andrà a formare un legame con il recettore. Quando l'ormone lega il recettore, lo attiva e poi se ne va e ne attiva un altro, così via. Nel frattempo, i recettori rimangono attivi per un po' di tempo e a loro volta attivano a cascata altre molecole.

Recettori e trasduzione del segnale

Per esempio, recettore per le EGFR: È un recettore tirosina chinasico. EGF arriva, i due monomeri di recettore lo complessano e dimerizzano. EGF se ne va. Il complesso formatosi, rimane stabile e attivo per un po'. Si autofosforila e rimane attivo. In stato di attivazione, invia dei segnali che coinvolgono varie molecole a cascata, arrivando fino ad una amplificazione del segnale. Questo perché deve attivare tantissime molecole (per es. PKA, PKG, PKC)! Il responsabile dell'amplificazione è nella maggior parte dei casi, il secondo messaggero; classico cAMP, Ca²⁺, NO, ecc.

Ci sono anche degli ormoni che hanno una plurivalenza: per esempio gli ormoni steroidei, che possono avere vie di trasduzione del segnale completamente diverse tra loro!

Circolo portale ipotalamo-ipofisario

Nell'adulto l'ipofisi nel suo complesso si divide in adenoipofisi (tessuto ghiandolare) e neuroipofisi (costituita da assoni di neuroni che hanno il nucleo a livello ipotalamico). Nei nuclei ipotalamici, tra cui il nucleo sopraottico e paraventricolare, sono contenuti i corpi neuronali da cui partono gli assoni che si strutturano a formare la neuroipofisi. Questa è vascolarizzata dall'arteria ipofisaria inferiore e da quella superiore (più grande) che imbocca la struttura a livello del peduncolo. Il sangue in arrivo dal circolo sistemico entra nella rete vascolare e da questi vasi (riccamente anastomizzati) si staccano delle vene che a loro volta si riarborizzano formando un circolo portale. Quindi dalla rete capillare emergono le vene portali le quali si ridividono a formare un altro plesso capillare secondario ed il sangue poi viene raccolto dalla vena ipofisaria. Ciò che viene rilasciato dalla neuroipofisi abbandona il sistema tramite la vena ipofisaria [quindi il sangue arriva dall'arteria ipofisaria anteriore, arriva a contatto con le terminazioni degli assoni dei neuroni e se ne va tramite la vena ipofisaria]. Gli assoni liberano (per un processo detto neurofunesi) ormoni sintetizzati a livello dei nuclei ipotalamici sopraottico e paraventricolare; per esempio, l'ADH e l'ossitocina.

Il sangue che arriva dall'arteria ipofisaria superiore arriva a bagnare l'ipotalamo dove questo raccoglie il prodotto della sua secrezione ipotalamica, costituito da tantissime molecole, tra cui i fattori di rilascio ipofisari che arrivano tramite le vene portali all'adenoipofisi. Sotto lo stimolo dei fattori di rilascio ipofisari, raccoglie il secreto delle cellule ipofisarie.

Esempi di funzioni ormonali

Esempio1: Gli ormoni tiroidei che si distribuiscono a tutto l'organismo, tornano all'ipotalamo tramite arteria ipofisaria superiore e qui, inducono un feedback, per cui l'ipotalamo reagisce modulando la concentrazione di un fattore di rilascio ipotalamico detto TRH che arriva all'ipofisi e agisce sulle cellule che producono il TSH (ormone di controllo della tiroide) modulandone la secrezione. Il TSH viene prodotto e rilasciato in circolo e raggiunge la tiroide tramite le vene ipofisarie.

Quindi ci sono 3 passaggi:

• Feedback operato dai fattori circolanti (rilevato a livello ipotalamico)
• Segnale trasferito all'ipofisi
• Segnale trasferito ai vari organi

L'ipotalamo, quindi, è un fondamentale centro di regolazione che raccoglie le informazioni da tutto l'organismo. È uno dei centri di integrazione più importanti e complessi di tutto l'organismo.

Esempio2: Il livello dei fattori di rilascio dei corticosteroidi prodotti a livello ipotalamico dipende dai feedback e sarà integrato da ciò che dice il sistema nervoso. Ipofisi traduce il segnale per le ghiandole del surrene, inducendo una liberazione di fattori stimolanti/inibenti su di esse. Adenoipofisi e neuroipofisi sono diverse perché lo è la loro natura embriologica.

Formazione embrionale dell'ipofisi

Nella foto vediamo l'abbozzo dell'embrione che ha una forma allungata; presenta il tubo neurale. Vediamo in giallo il pavimento della faringe, in blu il tessuto nervoso dorsale, in celestino c'è un tessuto indistinto perché le basi ossee del neurocranio non ancora si sono formate. Dalla volta della faringe embrionale, si forma una invaginazione detta tasca del Rathke, che costituisce l'epitelio che riveste la faringe embrionale. Si invagina fino a formare un cordone che poi si oblitera per cui rimane un gruppo di cellule, che spesso permangono formando un lume. Il cordone di cellule si oblitera ed inizia a formarsi la base ossea finché questa forma una concavità che ospita l'ipofisi formata. Quindi l'adenoipofisi deriva dall'epitelio della faringe. La formazione ossea è detta Sella turcica dell'osso sfenoide. Quindi sono 2 tessuti totalmente diversi tra loro legati!

Insulina e controllo della glicemia

Insulina (cellule β delle isole di Langerhans) Controllo della glicemia è un evento chiave per la sopravvivenza dell'organismo. Il glucosio è la moneta di scambio energetica per gli organismi. Non universalmente perché nei ruminanti la glicemia ha un diverso significato; sono molto più dipendenti dagli acidi grassi volatili ed altri metaboliti, che dal glucosio e possono tollerare uno stato glicemico che è meno della metà di quello che possono tollerare i monogastrici. Esistono vari ormoni coinvolti in questo controllo e varie vie metaboliche che disegnano un complesso di funzioni che mette a disposizione dell'organismo il glucosio, lo stocca nei depositi o lo crea quando ce n'è bisogno. La forma principale di deposito è il glicogeno che viene depositato a livello muscolare ed epatico, da dove viene reperito in pochissimo tempo! Ma abbiamo un'altra forma di deposito: il tessuto adiposo che conserva il glicogeno a lungo termine. Il glucosio può essere il prodotto del metabolismo dei carboidrati che vengono digeriti e assorbiti sottoforma di monosi, a livello degli enterociti vengono isomerizzati e quindi da essi esce già glucosio. Ma questo è anche prodotto dal catabolismo delle proteine. Ci sono tanti ormoni che collaborano alla determinazione della glicemia: iperglicemizzanti e ipoglicemizzanti. È fondamentale distinguere gli effetti a breve, medio e lungo termine.

• Effetti a breve termine - Modulazione della glicemia (in realtà fa in modo che questa non superi certi livelli)
• Effetti a medio termine - Armonizzazione di tutto il metabolismo energetico per consentire che la glicemia non aumenti.
• Effetti a lungo termine - Azione sul trofismo dei tessuti. Controllo del trofismo, evita l'apoptosi, mantenimento della differenziazione ed incentivazione della proliferazione delle cellule staminali. A tempi ancora più prolungati agisce controllando la proliferazione/differenziazione dei tessuti. Ha degli effetti simil fattore di crescita, che sono delle molecole che legano i recettori tirosina chinasici, con funzione specifica di controllare la proliferazione/differenziazione dei tessuti.

È un ormone di natura peptidica, prodotto dalle cellule β delle isole di Langerhans. È ipoglicemizzante, cioè insieme ad altri ormoni che hanno azione antagonista, mantiene la glicemia in un range corretto. Questo è importante perché la quantità di glucosio che viene assorbita varia nel tempo. Esistono delle differenze enormi nel comportamento alimentare e nella fisiologia alimentare degli animali.

Se dovessimo considerare i ruminanti, questi avranno sempre il rumine contenente alimento in fase di fermentazione; quindi, avrà un flusso continuo di nutrienti dal rumine al comparto sistemico. Questi nutrienti sono composti da glucosio, ma soprattutto da acidi grassi volatili; in un bovino sano non ci sono grandi oscillazioni del carico di glucosio.