Riassunto esame Endocrinologia, prof. Aimaretti

Endocrinologia

Principi generali

Le ghiandole endocrine appartengono ad uno dei più importanti sistemi informativi degli organismi superiori che utilizza come messaggeri mediatori chimici altamente specializzati chiamati ormoni. Gli ormoni sono sostanze biochimicamente definite, prodotte da cellule non sempre epiteliali, che immesse direttamente nel circolo sanguigno, vanno ad agire a distanza per evocare specifiche risposte biologiche da parte di tessuti ed organi bersaglio. Il termine ormone deriva dal greco “mettere in movimento” e venne introdotto per la prima volta nel 1905.

Meccanismo d’azione degli ormoni

Gli aspetti dell’azione ormonale più importanti da un punto di vista clinico riguardano il mantenimento del controllo dell’equilibrio metabolico, dell’accrescimento somatico e della differenziazione di organi e tessuti, dell’attività riproduttiva, della reattività e difesa nei confronti di stimoli esterni ambientali, delle funzioni vitali e del ritmo. Da un punto di vista biochimico gli ormoni si dividono in: peptidici e proteici, steroidei e derivati da aminoacidi aromatici.

I momenti principali della vita ormonale sono:

• La sintesi e la liberazione all’esterno della cellula produttrice dell’ormone: in generale gli ormoni peptidici sono sintetizzati come parte di precursori proteici più ampi che vengono poi scissi nel peptide di connessione e l’ormone stesso. Gli ormoni steroidei derivano dal colesterolo che viene modificato da una serie di reazioni enzimatiche. I composti derivati da un aminoacido sono anch’essi derivati da una serie di modificazioni enzimatiche che ne modificano la struttura originaria.
• Il trasporto: gli ormoni circolano nel sangue in forma libera o legata a particolari proteine, solo la forma libera è attiva in grado quindi di interagire con lo specifico recettore cellulare. Queste proteine sono ad alta affinità ed a bassa capacità di legame.
• L’interazione con il recettore e l’azione sul bersaglio: l’interazione ormone-recettore è il presupposto per l’azione biologica che determina le modificazioni quantitative di una o più funzioni cellulari. I recettori sono molecole di natura proteica che presentano una struttura più complessa del rispettivo ormone. La specificità del recettore è data dal fatto che esiste una complementarietà tra ormone e recettore stesso come una chiave (ormone) nella serratura (recettore). Gli ormoni peptidici e proteici derivati da un singolo aminoacido sono idrosolubili e per questo hanno difficoltà a penetrare nelle cellule che presentano una barriera lipofila ed agiscono quindi sui recettori di membrana ed attivano l’adenil-ciclasi, determinando la sintesi di un secondo messaggero (adenosin-monofosfato ciclico) in grado di trasmettere l’informazione all’interno della cellula. Gli ormoni steroidei sono liposolubili ed attraversano la barriera lipidica della membrana cellulare dove specifici recettori li trasportano al nucleo dove vengono in contatto con accettori del DNA, segue la trascrizione dell’informazione fino alla sintesi proteica richiesta dalla stimolazione ormonale.
• Una volta che l’ormone ha evocato una risposta appropriata, bisogna bloccare il segnale: il controllo retroattivo costituisce il meccanismo principale. Esistono meccanismi retroattivi a feedback negativo (inibitorio) tramite i quali i prodotti ormonali delle ghiandole periferiche (tiroide, corteccia surrenalica, gonadi) esercitano un controllo sulla sintesi e sulla secrezione degli ormoni stimolanti specifici (ipofisi); il feedback può essere anche positivo (stimolatorio).
• L’inattivazione e l’eliminazione: questi processi avvengono, nel caso degli ormoni peptidici, per mezzo di enzimi che li frammentano; l’emivita in circolo è breve di circa 3-7 minuti. Gli ormoni steroidei vengono metabolizzati soprattutto nel fegato dove vengono trasformati in composti idrosolubili inattivi; l’emivita in circolo è più lunga.

Valutazione della funzione endocrina

La quantificazione della concentrazione degli ormoni avviene con la misurazione nel sangue e/o nelle urine ed è estremamente bassa, dell’ordine di feto-, micro-, nano- e pico-moli. Tale concentrazione ormonale dipende dal ritmo circadiano, mensile e periodo della vita; dal sesso e dalle condizioni di vita in cui viene valutata. Importanti informazioni sulla secrezione ormonale si possono ottenere con le prove di stimolazione e di soppressione. Nelle prove di stimolazione, previa una valutazione basale, si somministra un ormone e si valuta la capacità della ghiandola bersaglio misurando il suo prodotto ormonale, sono soprattutto utili se si sospetta uno stato di deficit ormonale. Nelle prove di soppressione si valuta la capacità degli ormoni somministrati a produrre un’inibizione retroattiva, sono utili soprattutto se si sospetta una sindrome da eccesso ormonale. In particolari casi, per meglio localizzare la fonte di produzione ormonale responsabile del quadro clinico, il dosaggio ormonale si effettua sui prelievi ottenuti dal circolo refluo della ghiandola sospettata (cateterismo dei seni petrosi, ecc).

Malattie del sistema endocrino

La maggior parte della patologia endocrina deriva da deficit ormonali. L’ipofunzione delle ghiandole endocrine può dipendere da difetti nello sviluppo embrionale o degli enzimi deputati alla sintesi ormonale, dalla distruzione immuno-mediata, da neoplasie, da processi infettivi o emorragici, da deficit di nutrizione e da deficit di vascolarizzazione. La manifestazione clinica può essere acuta o cronica. L’eccessiva produzione ormonale si verifica, in genere, nelle neoplasie e nelle patologie autoimmuni, con alterazione dei normali meccanismi retroattivi (feedback negativo). In alcuni casi gli ormoni possono essere prodotti da cellule che normalmente non li producono (produzione ectopica).

Patologie dell’asse ipotalamo-ipofisi

Tumori ipofisari funzionanti

Il gruppo degli adenomi ipofisari che producono un eccesso ormonale è caratterizzato clinicamente da specifiche sindromi correlate all’ormone secreto in eccesso dai singoli istotipi cellulari da cui origina il tumore. Nella stragrande maggioranza dei casi si tratta di tumori benigni (adenomi) che possono presentare invasività verso le strutture circostanti; i carcinomi sono rarissimi. In base alle dimensioni gli adenomi si suddividono in microadenomi, se il diametro massimo è inferiore a 1 cm, generalmente inclusi nella sella turcica, e macroadenomi, se il diametro massimo è superiore a 1 cm e possono estendersi verso le regioni sovrasellare, parasellare o infrasellare, causando compressione e/o infiltrazione delle strutture circostanti. Gli adenomi ipofisari funzionanti includono principalmente i GH-secernenti, i PRL-secernenti e gli ACTH-secernenti. Gli adenomi GH-secernenti sono responsabili di una sindrome clinica denominata gigantismo (quando la comparsa avviene prima del completamento dello sviluppo puberale e caratterizzata soprattutto da una eccessivo sviluppo staturale) o acromegalia (se insorta dopo il completamento dello sviluppo puberale; quest’ultima rappresenta la condizione più comune). Gli adenomi PRL-secernenti, o prolattinomi, rappresentano anche la forma più comune fra tutti i tumori ipofisari e causano la sindrome iperprolattinemica caratterizzata da ipogonadismo e infertilità. Gli adenomi ACTH-secernenti rappresentano la forma più rara tra questi tumori ipofisari, ma danno origine alla forma più comune di ipercorticosurrenalismo endogeno o malattia di Cushing. Gli adenomi TSH-secernenti causano ipertiroidismo secondario, mentre gli adenomi gonadotropine-secernenti causano forme rarissime di ipergonadismi secondari: essendo molto rari non saranno oggetto di trattamento del seguente capitolo.

Gigantismo e acromegalia

Il gigantismo e l’acromegalia sono malattie croniche determinate da eccessiva secrezione di GH, e conseguentemente di fattore insulino-simile di tipo I (IGF-I), che insorge prima o dopo il completamento della fase puberale, rispettivamente. Generalmente alla fase di accelerato accrescimento staturale del gigantismo si associa la fase di crescita di organi e delle estremità tipica dell’acromegalia quindi le due forme, gigantismo e acromegalia, possono confluire.

Epidemiologia. L’acromegalia è una malattia rara, con una prevalenza di 40-60 casi per milione di abitanti e un’incidenza di circa 3-4 casi per milione di abitanti per anno; compare più frequentemente nella quarta-sesta decade di vita, con un’età media alla diagnosi di 42 anni nell’uomo e 44 anni nella donna. Il gigantismo è più raro.

Sintomatologia. La sindrome da eccesso di GH e IGF-I si manifesta lentamente, per cui la diagnosi viene generalmente formulata in media dopo 7 anni dall’esordio della malattia. Il quadro clinico è caratterizzato da una complessa sindrome nella quale i riflessi in sede locale dovuti all’espansione tumorale e i riflessi sistemici dovuti dall’effetto dell’eccesso di GH e IGF-I si compenetrano (tab. 1). L’alta prevalenza delle complicanze cardiovascolari è considerata tra le principali cause dell’elevata mortalità. Al momento della diagnosi più del 70% dei pazienti è affetto da un macroadenoma ipofisario, spesso con estensione nello spazio soprasellare, al seno cavernoso, alla dura madre e all’osso. Il restante 30% dei casi di acromegalia è associato a un microadenoma. I microadenomi, seppur più raramente dei macroadenomi, possono essere invasivi.

Diagnosi. È basata sul riscontro di elevati valori di IGF-I rispetto al limite di riferimento per età e genere associati a valori di GH >2,5 µg/l, misurati come media di cinque determinazioni del GH effettuate a distanza di 30 minuti l’una dall’altra; questo limite con i moderni dosaggi è stato portato a 1,0 µg/l. L’unico test utile in casi di dubbio diagnostico è il carico orale di glucosio: l’iperglicemia si associa normalmente a soppressione dei livelli di GH che nei pazienti con adenoma GH secernente non è mai <0,4 µg/l. L’indagine strumentale di scelta è, invece, rappresentata dalla risonanza magnetica della regione sellare effettuata prima e dopo infusione di gadolinio, necessaria per la conferma della presenza di una neoplasia ipofisaria. Nei pazienti con macroadenomi è opportuno eseguire un esame del campo visivo per valutare la presenza di eventuali disturbi associati.

Terapia. Il trattamento dell’adenoma GH secernente ha molteplici obiettivi poiché dovrebbe eliminare il tumore con risoluzione della compressione proteggendo il tessuto ipofisario normale e ridurre il rischio di recidiva tumorale, e dovrebbe ristabilire la normale produzione di GH e dell’IGF-I così contribuendo a migliorare la sintomatologia causata dall’eccesso ormonale e possibilmente a prevenire le complicanze sistemiche. Questi obiettivi dovrebbero poi aiutare a migliorare l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da tali tumori. La neurochirurgia rappresenta l’unico modo possibile per rimuovere il tumore e deve essere sempre considerata nel percorso terapeutico dei pazienti con adenomi GH secernente. Tuttavia, il successo della terapia medica con analoghi della somatostatina a lento rilascio, soprattutto nel ridurre le dimensioni tumorali, ha modificato le decisioni terapeutiche ponendo l’intervento chirurgico come seconda scelta dopo la terapia medica nei pazienti affetti da macroadenomi invasivi. Una eccezione a questo assunto è la presenza di situazioni critiche quali cefalea acuta o perdita di vista insorta rapidamente, che richiedono l’immediata rimozione del tumore. La terapia chirurgica è basata sull’accesso alla sella turcica mediante approccio trans-sfenoidale attraverso una o entrambe le narici a seconda delle condizioni anatomiche o delle caratteristiche morfologiche della lesione. Essa può essere effettuata per via endoscopica o microscopica. La terapia chirurgica comporta un miglioramento rapido dei sintomi legati alla massa tumorale, quali riduzione del visus, diplopia e cefalea, dopo asportazione dell’adenoma. La chirurgia dovrebbe essere effettuata da un neurochirurgo esperto di tumori sellari poiché anche nelle mani più esperte la chirurgia fallisce nei tumori di maggiori dimensioni e/o invasivi, che ne rappresentano la maggioranza. La radioterapia non è oggi il trattamento di scelta dei tumori GH secernenti ma è specificamente indicata nei pazienti con residui tumorali che manifestano crescita e quindi aggressività. La radioterapia può causare alcune severe complicanze, come paralisi dei nervi cranici, neurite ottica, amnesia e letargia che, sebbene molto ridotta con le tecniche moderne, è difficilmente accettabile per pazienti affetti da tumori benigni. Recenti evidenze in letteratura hanno dimostrato che la radiochirurgia con gamma-knife è ben tollerata e molto efficace in termini di controllo della malattia acromegalica, sebbene si associ alla possibilità di sviluppare ipopituitarismo. La terapia medica si basa essenzialmente su farmaci analoghi del recettore 2 della somatostatina (octreotide e lanreotide) e su un antagonista del recettore del GH (pegvisomant), mentre i farmaci agonisti del recettore della dopamina, bromocriptina e cabergolina, sono scarsamente efficaci. I farmaci attualmente a disposizione permettono di ridurre la concentrazione sierica di GH e/o di IGF-I nella maggior parte dei pazienti con acromegalia, ma non determinano la cura definitiva della malattia. Gli analoghi della somatostatina inducono miglioramento dei sintomi clinici nell’80-90% dei pazienti trattati, riducono la secrezione del GH nel 90% e normalizzano i livelli di IGF-I nel 60-70% dei casi dopo circa due anni di terapia. Entrambi i farmaci sono disponibili in formulazioni a lento rilascio che ne permettono la somministrazione ogni 28 giorni nel caso dell’octreotide e 14-56 giorni nel caso della lanreotide. Tali farmaci sono efficaci nel ridurre le dimensioni tumorali nella maggioranza dei casi, tanto da essere considerati in casi specifici utili come approccio pre-chirurgico. Inoltre, essi determinano miglioramenti significativi per quanto concerne le complicanze dell’acromegalia, in particolare ipertensione arteriosa e cardiopatia, per cui sono usati in prima istanza nei pazienti con condizioni che controindicano la chirurgia come primo approccio. La terapia con analoghi della somatostatina può essere prolungata per molti anni senza perdere efficacia e con trascurabili effetti collaterali. I risultati della terapia di prima linea con analoghi della somatostatina sono sovrapponibili a quelli con chirurgia, e potrebbero essere ancora migliorati in un prossimo futuro con l’impiego di un nuovo analogo, il pasireotide, i cui risultati sono molto incoraggianti. Il pegvisomant inibisce l’attività del recettore del GH quindi la sintesi dell’IGF-I, e rappresenta un approccio di terza linea. Il pegvisomant si è rivelato capace di normalizzare i livelli di IGF-I nella maggioranza dei pazienti trattati e resistenti alla terapia con analoghi della somatostatina al massimo dosaggio. Inoltre induce un significativo miglioramento nelle complicanze metaboliche e cardiologiche dell’acromegalia, oltre a migliorare i segni e i sintomi provocati dall’eccesso di GH. In pazienti con acromegalia resistente e aggressiva è indicata la terapia combinata analoghi della somatostatina e pegvisomant.

Prolattinoma

L’adenoma PRL-secernente (prolattinoma) è l’istotipo più frequente tra tutti gli adenomi ipofisari rappresentandone il 40-50%, con un’incidenza annua di circa 6-10 casi per milione di abitanti. Si presenta più frequentemente come microprolattinoma (70-90%), con un’incidenza fino a 20 volte maggiore nel sesso femminile, in un’età compresa tra i 25 e i 35 anni. La frequenza del macroprolattinoma è invece simile nei due sessi, con un rapporto M/F di 1:1 e un’età media alla diagnosi di circa 45-55 anni. Il rischio che un microprolattinoma abbia una progressione a macroprolattinoma nel corso del tempo è di circa il 3-7% e nel 30% dei microprolattinomi l’iperprolattinemia si risolve spontaneamente.

Sintomatologia. Le manifestazioni cliniche dipendono dagli elevati livelli della PRL e dalla compressione delle strutture adiacenti per effetto massa in caso di tumori di grosse dimensioni. L’iperprolattinemia determina una riduzione della secrezione di GnRH con conseguente compromissione della secrezione pulsatile di FSH e LH e quindi la comparsa di ipogonadismo. Nella donna in età fertile, l’iperprolattinemia si manifesta tipicamente con alterazioni del...