Riassunto esame Endocrinologia, Prof. Zacchetti Daniele, libro consigliato Endocrinologia, Gritti

TUMORI NEUROENDOCRINI (NET o NEN)

= gruppo eterogeneo di tumori con differenziazione neuroendocrina, che possono insorgere a livello delle

ghiandole endocrine, ma anche in molti organi non appartenenti al sistema endocrino, come il tratto

gastrointestinale e i polmoni.

Cellule neuroendocrine = cellule enterocromaffini di derivazione embriologica dalla cresta neurale, che

esprimono markers neuroendocrini come sinaptofisina, cromogranina, NSE (enolasi neuron-specifica) e

sono in grado di produrre neuro-ormoni. Le cellule neuroendocrine si definiscono come una via di mezzo tra

neuroni e ghiandole endocrine:

 Caratteristiche neuronali: possiedono granuli densi secretori intracellulari, simili a quelli presenti nei

neuroni, coinvolti nell’immagazzinamento e nel rilascio dei neuro-ormoni

 Caratteristiche endocrine: secernono ormoni peptidici e amine biogene.

⟹ fanno parte del sistema neuroendocrino, un complesso network che integra input neuronali e ormonali

ed effetti vascolari, cardiaci, gastrointestinali, endocrino-metabolici.

Epidemiologia: I NET NON sono rari (= 0.5% di tutti i tumori) e possono insorgere in molti organi; in

particolare, sono la 2^ forma più comune di neoplasia del tratto gastrointestinale (60-70%), dopo il carcinoma

del colon, con un'incidenza superiore a quella del carcinoma gastrico e dell'adenocarcinoma del pancreas

messi insieme, e frequenti anche nel tratto respiratorio (20%).

Eziologia:

1) Forma sporadica = più frequente, spesso scoperto durante esami per altre condizioni.

2) Forma familiare = associato a sindromi genetiche come MEN (Neoplasie Endocrine Multiple), VHL

(Sindrome di Von Hippel Lindau), e NF1 (Neurofibromatosi di Tipo 1).

Presentazione NET:

 Non secernenti (65%): spesso diagnosticati come incidentalomi → sintomi da effetto massa.

 Secernenti (35%): secernono ormoni peptidici o amine → sintomi correlati all’eccesso di ormoni

(come diarrea, flushing, ipoglicemia e altri disturbi endocrini).

1) SINDROME MEN 1 (Neoplasie Endocrine Multiple di Tipo 1) o SINDROME DI WERMER

= rara sindrome autosomica dominante caratterizzata da una predisposizione a sviluppare vari tumori

endocrini. Eziologia: mutazione missense del gene MEN1 che codifica la proteina menina (un

oncosoppressore) sul cromosoma 11.

Manifestazioni cliniche = malattia delle 3 P:

 Pancreas (70%) = porta a tumori neuroendocrini:

o Gastrinoma (50%): l’eccessiva secrezione di gastrina, principalmente a livello del duodeno

(ma anche stomaco e pancreas) determina l’eccessiva riduzione del pH nei tratto GI, che

causa la sindrome di Zollinger-Ellison, caratterizzata da ulcere peptiche severe (fino a

emorragia gastrica), dolore addominale, pirosi, diarrea e perdita di peso. Circa l'80% dei

gastrinomi è maligno.

o Insulinoma (10-30%): porta a calo ponderale e ipoglicemia, manifestata dalla triade di

Whipple: ipoglicemia a digiuno, sintomi di ipoglicemia e remissione dei sintomi con

l'aumento della glicemia. Circa il 25% degli insulinomi è maligno.

Ipoglicemia → sintomi: pallore, sudorazione, tremori, cefalea, fame o nausea, tachicardia,

fatica, ansia o irritabilità, difficoltà di concentrazione, vertigini, parestesie di labbra, lingua o

guance. Al peggioramento: confusione mentale e alterazioni comportamentali, perdita di

coordinazione, offuscamento del visus.

In caso di ipoglicemia severa: perdita di coscienza, convulsioni.

o Glucagonoma (rarissimo) = eccessiva secrezione dei glucagone, malattia delle 4 D (diabete,

dermatite, deep vein thrombosis, depressione). 80% di malignità.

o Tumori Non Secernenti (20-50%): possono causare sintomi da effetto massa, come

ostruzione o compressione di strutture adiacenti.

 PTH (90%) = Iperparatiroidismo Primitivo = adenoma o iperplasia delle ghiandole paratiroidi, che

porta a ipercalcemia, con sintomi come calcoli renali, osteoporosi e disturbi neuropsichiatrici.

 Pituitary = adenomi Ipofisari (15-50%): 86

o Prolattinoma (60%): causa iperprolattinemia, con sintomi come galattorrea e amenorrea

nelle donne e disfunzione erettile negli uomini.

o Adenomi Secernenti GH (25%): possono causare acromegalia

o Adenomi Non Secernenti (5%): sintomi da effetto massa, come cefalea e disturbi visivi.

o Adenomi Secernenti ACTH (2%): possono causare la sindrome di Cushing.

2) MEN2A (SINDROME DI SIPPLE)

= rara sindrome autosomica dominante, dovuta ad una mutazione attivante del gene RET (protoncogene) sul

cromosoma 10.

Manifestazioni cliniche:

 Carcinoma midollare della tiroide (90%) → spesso asintomatico e può essere scoperto

incidentalmente come un nodulo tiroideo o una linfoadenopatia cervicale. In alcuni casi, può causare

disfagia o dispnea per effetto massa.

 Feocromocitoma (>50%) → attacchi parossistici di ansia, cefalea, diaforesi e palpitazioni, dovuti

all'aumento delle catecolamine.

 Iperparatiroidismo primitivo (10-30%) → ipercalcemia dovuta ad adenoma o iperplasia delle

paratiroidi, che può manifestarsi con calcoli renali, osteoporosi, debolezza muscolare e disturbi

neuropsichiatrici.

Associazione tra MEN2A e Sindrome di Hirschsprung: entrambe le condizioni possono essere causate da

mutazioni nel gene RET. Tuttavia, la natura delle mutazioni differisce: nella MEN 2A, le mutazioni sono

attivanti, mentre nella sindrome di Hirschsprung, le mutazioni sono generalmente inattivanti o ipomorfiche.

La presenza di mutazioni nel gene RET può predisporre gli individui a sviluppare sia MEN 2A che la sindrome

di Hirschsprung, sebbene questa associazione sia rara.

3) MEN 2B (o MEN3 o SINDROME DI GORLIN)

= rara sindrome ereditaria autosomica dominante caratterizzata da una predisposizione a sviluppare diversi

tipi di tumori endocrini, simile alla MEN2A (entrambe causate da mutazioni attivanti del gene RET), ma con

fenotipo più aggressivo, con insorgenza precoce di tumori e sintomi più severi.

Manifestazioni cliniche:

 Carcinoma midollare della tiroide (100%) → spesso presenta un'insorgenza precoce e aggressiva. I

pazienti possono sviluppare noduli tiroidei e linfoadenopatia cervicale. È il principale tumore

associato alla MEN 2B.

 Feocromocitoma (>50%)

 Neurinomi Mucosi (40-50%) = papule multiple localizzate sulle mucose della bocca, delle labbra,

della lingua e del tratto gastrointestinale. Questi possono causare problemi estetici e sintomi locali.

o Ganglioneuromatosi Intestinale → può causare disturbi gastrointestinali significativi, tra cui

dolore addominale, diarrea, costipazione e megacolon.

 Aspetti somatici caratteristici, come l’habitus marfanoide → caratteristiche somatiche simili alla

sindrome di Marfan, come altezza elevata, arti lunghi e articolazioni iperlassi.

4) SINDROME DA CARCINOIDE

= insieme o separata dalle MEN; è causata da NETs del tratto respiratorio (5%) o gastrointestinale (30-40%),

che determinano un’Eccessiva secrezione di serotonina (sindrome tipica), bradichinina o istamina (sindrome

atipica). Manifestazioni cliniche:

 Flushing (75-90%)

 Tosse produttiva e dispnea

 Diarrea (70-85%)

Diagnosi dei NET:

1) Clinica

o Effetto massa: sintomi da compressione o ostruzione di strutture adiacenti.

o Sintomi da Ipersecrezione Ormonale

o Screening nei familiari dei pazienti affetti (identificazione precoce nelle forme familiari).

2) Biochimica: 87

Markers ormonali e tumorali:

o Cromogranina A, Sinaptofisina, NSE (Enolasi Neuron-Specifica) per NETs.

o Calcitonina: basale o dopo test di stimolo con calcio gluconato per il carcinoma midollare

della tiroide.

Test di Ipersecrezione ormonale:

o Insulinoma: glicemia, insulinemia e test del digiuno prolungato.

o Gastrinoma: gastrina basale e dopo test di stimolo con secretina.

o Feocromocitoma: metanefrine urinarie nelle urine delle 24 ore.

o Sindrome da Carcinoide: escrezione urinaria di 5-HIAA (acido 5-idrossiindolacetico).

3) Radiologica

o TC, RMN mdc → esame morfologico: riconosce NET perché ipervascolarizzati e captanti

o PET/CT con Ga-68 → esame funzionale; si lega ai recettori della somatostatina, per la

localizzazione e la caratterizzazione delle lesioni.

o Eco-Endoscopia Gastro-Pancreatica → per la visualizzazione e la biopsia delle lesioni (tumor

grading).

4) Diagnosi Anatomo-Patologica = diagnosi di certezza:

o Immunoistochimica → per cromogranina A, sinaptofisina e altri marcatori specifici.

o Ki67-Index = indice di proliferazione cellulare utilizzato per determinare la frazione di

replicazione delle cellule tumorali.

Trattamento delle NETs:

1) Sorveglianza attiva (wait and see): stadio iniziale, ben differenziati, piccole dimensioni (infatti, il

pancreas è un organo delicato, quindi la chirurgia va evitata se possibile!)

2) Chirurgia (si esegue se la lesione è > 2 cm e/o interessa il dotto di Wirsung) = unico trattamento

curativo: consiste nella rimozione chirurgica completa delle lesioni, se possibile; per tumori maligni

non completamente resecabili, obiettivo = debulking tumorale = riduzione dei sintomi da effetto

massa e ipersecrezione ormonale.

3) Terapia medica (stadio iniziale o tumori inoperabili): con

o Analoghi della Somatostatina (Octreotide e Lanreotide) → per controllo della crescita

tumorale e dei sintomi associati a ipersecrezione ormonale; hanno azione anti-angiogenica.

o Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) = radioterapia con analoghi della

somatostatina radiomarcati con Ittrio-90, Dotatoc o Lutezio Lu-177 dotatate.

o Terapia a bersaglio molecolare:

 Everolimus = inibitore di mTOR.

 Sunitinib = inibitore del recettore tirosin-chinasico.

4) Chemioterapia: per i tumori non rispondenti ad altre terapie.

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DISLIPIDEMIE

Lipoproteine = micelle = complessi aggregati sferici per il trasporto dei lipidi (trigliceridi e colesterolo).

Struttura: ilipidi più idrofobici (esteri del colesterolo e trigliceridi) sono contenuti all’interno, mentre i lipidi

più polari (colesterolo non esterificato e fosfolipidi) e le proteine compongono la superficie esterna.

Tipi di lipoproteine:

 High Density Lipoprotein (HDL) → alta densità, conosciuta anche come α-lipoproteine.

 Low Density Lipoprotein (LDL) → bassa densità, conosciuta anche come β-lipoproteine.

 Intermediate Density Lipoprotein (IDL) → densità intermedia.

 Very Low Density Lipoprotein (VLDL) → molto bassa densità.

 Chilomicroni → trasportano i lipidi assorbiti dall’intestino.

Chilomicroni e VLDL = principalmente trigliceridi; LDL e HDL = principalmente colesterolo.

Apolipoproteina = solo la proteina:

 HDL → APO-A1

 LDL, VLDL, IDL → APO-B100

 Chilomicroni → APO-B48

I lipidi possono essere assorbiti dal cibo o sintetizzati a livello cellulare, principalmente nel fegato. I principali

lipidi implicati in medicina sono:

 Trigliceridi: principalmente stoccati negli adipociti