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Endocrinologia Granata parte 2

Appunti di Endocrinologia, parte 2, basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni della prof.ssa Granata dell’università degli Studi di Torino - Unito, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso di laurea magistrale in biotecnologie mediche. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Endocrinologia docente Prof. R. Granata

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SST: effetti sui canali ionici

Studi di elettrofisiologia per capire il ruolo della SST nella neuromodulazione e nella

I R possono avere anche degli effetti di neuromodulazione e neurotrasmissione, e hanno degli

neurotrasmissione. effetti sui canali ionici, infatti attivano i canali del K+

nei neuroni e questi canali sono importanti per

+

SST attiva i canali del K nei neuroni, che regolano

l’eccitabilità neuronale. Questa attivazione è capace di

l’eccitablilità neuronale.

provocare una iperpolarizzazione di membrana, e

questo fa sì che ci sia una riduzione delle

L’attivazione dei canali del K + causa

concentrazioni del Ca2+ intracellulari, e fra l’altro

iperpolarizzazione della membrana e riduzione del

questo provoca una inibizione della secrezione degli

++ ++

Ca intracellulare attraverso canali del Ca

voltaggio-dipendenti.

ormoni. Quindi riduce potenziali d’azione del Ca2+ nei

neuroni e le correnti del Ca2+ attraverso l’inibizione

dei canali di tipo N e P/Q, quindi ha degli effetti

SST riduce i potenziali d’azione del Ca ++ nei

attraverso l’inibizione

++

importanti a livello del SNC dove però oltre ad inibire

neuroni e le correnti di Ca

dei canali di tipo N e P/Q.

la secrezione di certi ormoni, ne stimola la produzione

di altri, quindi nel SNC l’effetto è un po’ diverso

rispetto agli altri organi.

Gli analoghi della sst agiscono sui diversi R per cui è importante quindi capire dove si

trovano i diversi R e dove sono espressi per poterli utilizzare nel modo giusto nei diversi

tumori: l’espressione è stata studiata a lungo per capire dove si trovassero e si è visto che i R

sono espressi prevalentemente nel tratto gastrointestinale e nel pancreas, per questo sono

utilizzati nel trattamento di questi tumori, e sono utilizzati anche nel trattamento di forme

diarroiche dovute ad interventi chirurgici nel pancreas, perché inibiscono questi fenomeni. Si

trovano spesso nel cervello, quindi sono un altro target importante per i farmaci con azione a

livello del SNC. I tumori esprimono prevalentemente il R di tipo 2, un po’ meno il 3, il 5 e

l’1, raramente il 4. Sono stati utilizzati diversi metodi per studiare la produzione dei R, quindi

metodi autoradiografici, RT-PCR, immunoistochimica e studi di binding, per cercare di

SSTRs: espressione

caratterizzare al meglio l’espressione dei R e quindi capire quelli potessero essere i bersagli

più adatti per l’utilizzo degli analoghi nelle terapie.

Questo è un esempio dove utilizzando dei

radiomarcati, quindi analoghi della

somatostatina combinati con delle sostanze

radioattive (questo ad esempio è la sst 28

marcata con una sostanza radioattiva) si è

in grado, attraverso tecniche di

visualizzazione, di localizzare tutti i R

della sst e quindi identificare in questo

modo i tumori che esprimono quel

determinato R o individuare il tumore

attraverso l’espressione di quel R.

Un altro problema però è che ci può essere

una desensitizzazione del R, ossia si può

usare un farmaco che però alla lunga può

portare alla riduzione delle risposte del farmaco stesso perché il R viene in qualche modo

125

Distribuzione autoradiografica di siti di legame per SST, marcati con ( I)LTT-SRIF-28

in sezione di cervello di ratto adulto. Arancio-giallo: densità di legame più alta negli

bloccato e si ha la perdita della sua funzione, o ancora può avvenire l’internalizzazione del R

strati più profondi della corteccia cerebrale.

che è conseguenze alla desensitizzazione. In questo modo si dà il farmaco che viene

internalizzato e ci può essere perdita della risposta, allo stesso tempo però si se ha

l’internalizzazione del farmaco coniugato ad una sostanza reattiva (es. analoghi accoppiati a

farmaci antitumorali citotossici e a radionuclidi) può essere che invece questa

internalizzazione possa essere responsabile della morte della cellula e quindi dare luogo

all’effetto che ci interessa. L’internalizzazione dipende dal tempo di esposizione, dalla

concentrazione, ma dipende anche da qual è l’analogo della sostanza che lega poi il R, infatti

il R 2 e il 5 sono internalizzati meglio dell’1, e il 2 e il 5 sono quelli più espressi normalmente

nel tumore. Come vi dicevo prima è un modo anche per sfruttare in terapia l’uccisione delle

cellule tumorali, aggiungendo delle sostanze chemioterapiche o radioterapiche o un analogo

coniugato ad una sostanza radioattiva in modo da poter distruggere le cellule tumorali.

Regolazione dei SSTRs: internalizzazione e desensitizzazione

Questo è un meccanismo di

internalizzaizone e desensitizzazione,

in cui c’è l’attivazione del R che attiva

le vie di segnale. c’è questa chinasi

che è responsabile della fosforilazione

del R che si lega allo stesso, che

legandosi al R comporta la

fosforilazione di quest’ultimo e recluta

la betaarrestina, e ciò fa sì che questo

complesso venga poi internalizzato in

vescicole rivestite di clatrina che

vengono poi internalizzate, viene

degradato il R oppure acetilato e

riesposto in superficie, ed è il classico

meccanismo di inibizione del segnale ma anche di internalizzazione del complesso R-L.

As shown in the scheme, desensitisation, internalisation and recycling of G-protein-coupled receptors are intimately

connected. The whole process is initiated by binding of an agonist to the receptor, which triggers a signal (usually via

Questo è importante perché, nel caso di tumori come l’insulinoma e il glucagonoma (eccesso

heterotrimeric G-proteins). However, agonist binding also converts the receptor into a substrate for a family of kinases,

the G-protein-coupled receptor kinases (GRKs). These kinases phosphorylate only agonist-activated receptors.

di produzione di glucagone da parte delle cellule del pancreas), ci può essere dopo un po’ una

Subsequently, the phosphorylated receptor becomes a binding partner for arrestins. Arrestins are normally cytosolic

perdita di responsività utilizzando degli analoghi proprio dovuta a questi meccanismi. Ci sono

proteins, but they recognise agonist-activated, phosphorylated receptors and bind them. This binding makes the

receptor inacessible for G-proteins (i.e. the arrestin-bound receptor is desensitised), and it targets the receptor for

delle volte in cui però l’internalizzazione non sempre è correlata alla desensitizzazione,

internalisation. This is because arrestins do not only bind receptors, but they also bind components of clathrin-coated

quindi anche se viene internalizzato il complesso R-L può darsi che comunque la risposta

pits. Thus, arrestin-bound receptors move into clathrin-coated pits and are then internalised.

continui ad esserci perché il R può essere comunque riciclato e riesposto sulla superficie delle

cellule. In alcuni casi di acromegalia, patologia in cui si ha un eccesso di produzione di GH, i

pazienti possono essere trattati anche fino a 10 anni con octreotide senza che vi siano questi

meccanismi di desensitizzazione, mentre in altri tumori insorge prima questo fenomeno. Ci

possono essere formazioni di omo o eterodimeri che fanno sì che ci sia un cambiamento sulla

risposta al tipo di ormone. Possono esserci degli eterodimeri, ossia formazione di dimeri

formati da R diversi, ad esempio il R 2A e il R 3, ci può essere anche l’eterodimero tra il R

2A e il R degli oppioidi, questo può portare a risposte diverse in seguito a formazione di

Dimerizzazione SSTR-recettori dopamina

eterodimeri di R diversi.

Qui vedete ad esempio questa sostanza

chimerica che è capace di legare il R

della sst da un lato e dall’altro il R

della dopamina, simile al R della sst,

quindi in qualche modo ci può essere

l’amplificazione del segnale che in

questo caso è dato dal JNK che porta

ad un aumento della P21 e della P53 e

all’apoptosi. Quindi il fatto di avere

delle sostanze chimeriche in grado di

legare entrambi i R

contemporaneamente può amplificare

la via di segnale e di conseguenza far

aumentare anche l’apoptosi. Per quanto riguarda gli analoghi, la sst ha un’emivita molto

breve quindi ci vogliono gli analoghi per poter essere utilizzati in terapia, sono divisi in

agonisti e antagonisti peptidi (quelli di derivazione peptidica) e non peptidici, ci sono anche

radioligandi, ovvero delle sostanze radioattive coniugate agli analoghi, che servono

prevalentemente per la diagnosi, per l’individuazione dei R e per la terapia. Quindi il fatto di

aver capito e di trovato i R della sst ha fatto sì che si potessero caratterizzare le proprietà di

legame della sst e dei suoi analoghi e quindi studiare anche gli effetti che questi ormoni

possono avere sulla secrezione ormonale. I due L naturali sono il 14 e il 28, e hanno

un’emivita molto breve. Ci sono degli analoghi peptidici che sono a catena breve, che sono

stabili, e hanno una maggiore o minore affinità per i R. Quindi, il fatto che siano

strutturalmente modificati e che siano piccoli e maggiormente stabili ha fatto sì che si

potessero creare dei ligandi universali per i R della sst. Gli analoghi più grandi invece sono

metabolicamente meno stabili e sono meno utilizzati rispetto a quelli più piccoli. I più comuni

Agonisti peptidici

ligandi utilizzati sono l’Octreotide, anche chiamo Sandostatina, che è stato prodotto alla fine

Octreotide, Sandostatin Lanreotide

degli anni 80, la caratteristica più importante è che questo peptide è stato creato soprattutto

per l’acromegalia, quindi per inibire la produzione del GH dell’adenoma ipofisario, ma anche

Introdotto verso la fine degli anni ‘80 per il trattamento anche per l’affinità ai

Molto simile a Octreotide,

per tumori del tratto gastroenteropancreatico, come glucagonomi, gastrinomi e insulinomi. Ha

dell’adenoma ipofisario ormone-secernente (es. SSTRs.

un’alta affinità per il R 2 e affinità intermedia per il R 3 e il R 5; la Lanreotide è l’altro

acromegalia) e dei tumori gastroenteropancreatici.

(glucagonomi, gastrinomi, insulinomi)

peptide molto simile all’octreotide, anche per l’affinità per i diversi R. Il Vapreotide è stato

creato successivamente, e vedete che le strutture sono molto simili fra loro, e i nuovi peptidi

Analogo octapeptidico con alta affinità per SSTR2 ed

intermedia per -3 e -5.

sono molto più piccoli rispetto alla somatostatina naturale.

Agonisti peptidici

sireotide) L’ultimo creato è il SOM230, che si chiama anche

Pasireotide, che viene utilizzato anche per la

e dei SSTRs (1, 2, 3, malattia di Cushing, patologia dove c’è un eccesso

se GH/IGF-I di cortisolo; questo ormone è prodotto da Novartis

nel

sì come in soggetti (una delle più importanti aziende farmaceutiche del

omegalici. mondo) ed è attualmente in fase di studio per

Analoghi radiomarcati diverse patologie. In linea di massina sono tutti

Studiati per la diagnosi ed il trattamento di tumori positivi per i SSTRs. principalmente più affini per il R di tipo 2, mentre

I radioligandi che si basano sugli analoghi della SST sono sintetizzati coniugando la

SOM230 ha un’affinità per tutti i R tranne che per il

sostanza da indirizzare contro il bersaglio (l’analogo), con un agente chelante che lega

4. Le indicazioni terapeutiche sono acromegalia, i

fortemente il radioisotopo selezionato. tumori ormone-dipendenti, tumori del tratto

L’analogo determina la selettività per il recettore, il radioisotopo determina la scelta del

chelante e l’utilità del radiopeptide per la diagnosi o la terapia.

gastroenteropancreatico, carcinoidi e la malattia di Cushing. Per quanto riguarda gli analoghi,

essi sono studiati per dare diagnosi e anche per il

trattamento dei tumori che sono positivi per i R della

sst, e come sono formate queste sostanze?

Innanzitutto bisogna capire qual è il R espresso se si

vuole usare l’analogo come terapia, e si utilizzerà

l’analogo coniugato ad un radioisotopo (sostanza

Analoghi radioconiugati

Analoghi radioconiugati

radioattiva); l’analogo deve avere un’affinità

particolare per il R che si vuole studiare o per il

bersaglio verso il quale si vuole indirizzare, quindi se

Esempio: Octreoscan (pentetreotide), composto da octreotide e il chelante DTPA coniugato con una

Esempio: Octreoscan (pentetreotide), composto da octreotide e il chelante DTPA coniugato con una

sostanza -emittente. Alta affinità e selettività per SSTR-2, il sottotipo più importante nei tumori umani

un tumore esprime principalmente il R di tipo 2 si utilizzerà un analogo, con affinità verso

sostanza -emittente. Alta affinità e selettività per SSTR-2, il sottotipo più importante nei tumori umani

che esprimono i SSTRs. Serve per localizzare i tumori, individuare il loro stadio e anche i siti di

quel R, coniugato ad una sostanza radioattiva. Si possono utilizzare questi analoghi per fare

che esprimono i SSTRs. Serve per localizzare i tumori, individuare il loro stadio e anche i siti di

infiammazione.

infiammazione. diagnosi, ossia ci sono diverse tecniche di visualizzazione,

111 90

Chelante DOTA che lega il In ed il nuclide Y beta-emittente e può uccidere le cellule tumorali in un

90

range di pochi mm. [ Y-DOTA-D-Phe1,Tyr3] octreotide, noto come OctreoTher ha alta affinità per SSTR-

la PET è quella che attualmente funziona meglio per l’utilizzo di questi radioconiugati, e

vedete come si possono identificare i tumori utilizzando proprio questi analoghi che si legano

ai R che quindi danno il segnale e fanno vedere il tumore in condizioni in cui normalmente

non è visibile, proprio perché hanno questa

specificità così alta per il R che è espresso in

quel tipo di tumore. L’octreotide è il

classico analogo coniugato a sostanze

radioattive, quello più utilizzato come

analogo, che vi permette di localizzare il

tumore. Ovviamente sono tumori di tipo

endocrino in cui i R della sst sono più

espressi. Questo è un esempio di scintigrafia

utilizzando sempre gli analoghi della sst,

però vi fa vedere che però utilizzando il

fluorodessossiglucosio, che è un tipico

sistema per visualizzare i tumori utilizzando

la PET, si ha una risoluzione più chiara

rispetto agli analoghi della sst; si può vedere

una lesione metastatica che invece non è

visibile utilizzando i R della sst, quindi il FDG funziona meglio in questo caso.

123 18

Somatostatin receptor scintigraphy (e.g., octreoscan) is more sensitive than both I-MIBG scintigraphy and F-FDG PET for

18

neuroendocrine tumors. However, F-FDG PET is more sensitive for detection of aggressive tumors, with a sensitivity of around 90%,

123

compared to ~70% and ~45% for somatostatin receptor and I-MIBG scintigraphy for tumors with proliferation index above 15%.

123

In these aggressive tumors, somatostatin receptor and I-MIBG scintigraphy can underestimate the extent of disease dissemination

and lead to suboptimal treatment for these patients (aggressive disease is treated with systemic chemotherapy, while less aggressive

disease is treated with somatostatin analogs or α-interferon). In the example above, FDG-PET shows uptake in several areas not seen

on octreoscan. One example is an enlarged retroperitoneal lymph node that is not hot on octreoscan, but lights up on FDG-PET (black

arrows) (FDG, fluorodesossiglucosio; PET, tomografia ad emissione di positroni; MIBG, metaiodobenzilguanidina)).

Nel caso invece di una signora di 49 anni, che ha un tumore neuroendocrino di origine non

conosciuta da altro 4 anni, è stato utilizzato il Gallio radiomarcato, si chiama DOTA-

Potenziale terapeutico e diagnostico degli analoghi radioconiugati

68

Gallium ( Ga) DOTA-TATE (GaTate) is used for tumour diagnosis in positron emission tomography (PET). DOTA-

TATE PET/CT has a much higher sensitivity compared to In-111 octreotide imaging.

TATE coniugato con l’octreotide e la visualizzazione avviene attraverso la PET o attraverso

la tomografia computerizzata. Vedete come nel primo caso si vede bene la lesione pancreatica

OctreoTher, analogo radioconiugato formulato per la radioterapia tumorale. In un

SPECT (Photon Emission Computed Tomography), Tomografia ad emissione di fotone singolo

modello di cancro nel ratto, ha indotto la totale regressione del tumore. Altri analoghi

attraverso la PET, mentre se invece si usano altri sistemi, come la SPECT e il WB-DW

WB-DWI: whole-body diffusion weighted imaging, CT, computer tomography.

sono studiati per l’impiego in pazienti con tumori in fase avanzata

radioconiugati

(whole-body diffusion weighted imaging), questa stessa lesione non è visibile, a

esprimenti i SSTRs.

dimostrazione che la PET coniugata con octreotide e con il gallio radiomarcato permette di

vedere una lesione che normalmente con un’altra

Nei pazienti trattati con Lanreotide

tecnica non è visibile. La PET normalmente funziona

radioconiugato si ha stabilizzazione del tumore

meglio rispetto alle altre, quindi si pensa che sia la

(41% dei casi) e regressione (14%).

tecnica migliore da utilizzare in associazione con gli

analoghi radiomarcati. Gli analoghi radiomarcati

possono essere utilizzati a scopo terapeutico, perché se

coniugati appunto con qualcosa di radioattivo si può

distruggere il tumore; è stato dimostrato in animali, ma

Studiati anche analoghi coniugati con

si è visto anche nei pazienti trattati con Lanreotide, che

radiometalli (Rame, Tecnezio, Gallio) per

migliorare le immagini tumorali e capire la

può esserci una stabilizzazione del tumore (nel 41%

distribuzione dei tumori.

dei casi) e anche una regressione (nel 14% dei casi),

che però è più rara. Nel trattamento del tumore con

octreotide coniugato con una sostanza radiomarcata è

possibile vedere come, dopo un certo tempo, ci sia una

netta riduzione del tumore, quindi l’efficacia della

combinazione dell’analogo con il radioisotopo.

Questo è un altro esempio di quello che vi ho

appena detto, cioè c’è un peptide radiomarcato che

si lega al R della sst che si trova sulla superficie

della cellula tumorale, il peptide viene

internalizzato e in questo modo va a distruggere il

DNA e quindi crea apoptosi distruggendo la

cellula; queste sono le più comuni sostanze che

possono essere coniugate con l’octreotide.

Adesso vi parlerò delle diverse indicazioni degli

analoghi della sst: vi ho detto prima che una delle

principali indicazioni è l’acromegalia, dove c’è un

eccesso di produzione di GH, il diabete è anche

un'altra indicazione, perché qui analoghi della sst

sono capaci di ridurre il livello di glucosio nel sangue, e infine i disordini gastrointestinali,

come l’ulcera gastrica e la pancreatite emorragica. Gli analoghi sono anche approvati per il

trattamento dei tumori neuroendocrini (NET), come gli adenomi ipofisari, i tumori del tratto

gastroenteropancreatico (GEP), tranne pasireotide (SOM230) che è stato approvato solo per la

malattia di Cushing (in America è stato approvato anche per l’acromegalia, ma in Italia per il

momento no). I tumori neuroendocrini sono i più comuni per il trattamento con la

somatostatina e includono i tumori delle ghiandole endocrine, come i tumori dell’ipofisi,

paratiroidi, ghiandole neuroendocrine surrenali, le isole pancreatiche o le isole della tiroide, o

anche le cellule esocrine del tratto digestivo e respiratorio. Ci sono poi dei tumori che un

tempo venivano chiamati “carcinoidi”, che sono i tumori del tratto gastrointestinale, ora non

si chiamano più così. Quindi gli analoghi della sst vengono utilizzati per l’acromegalia, in

presenza di un adenoma ipofisario che rilascia un eccesso di GH, e per i tumori del tratto

gastroenteropancreatico che producono una serie di ormoni (gastrina, secretina, glucagone e

insulina); la sst può essere utilizzata perché riduce la secrezione eccessiva di tutti questi

ormoni, quindi si ha una riduzione del tumore dovuto al fatto che oltre a distruggere le cellule

si riduce anche la secrezione di ormoni. I R 2 e 5 sono sempre quelli che mediano gli effetti, e

normalmente i R hanno la capacità di stabilizzare il tumore, quindi di impedirne un’ulteriore

crescita, ma è difficile che riescano anche a bloccare la massa del tumore, quindi la

regressione, è più un effetto sulla stabilizzazione che non sulla riduzione del tumore stesso. I

pazienti acromegalici possono rispondere alla terapia anche per decenni, per cui manca

quell’effetto di desensitizzazione, però in alcuni tumori del tratto gastroenteropancreatico ci

può essere una resistenza in pochissimo tempo, per cui non sempre sono efficaci per il

trattamento di questi tumori. SOM230 ha la capacità di inibire la produzione dell’ormone

adenocorticotropo dall’ipofisi, che è quello che va a stimolare la produzione di cortisolo, ed è

utilizzato nel Cushing

perché inibisce la sintesi di

ACTH che a sua volta

stimola il rilascio di

cortisolo dal surrene, e il

cortisolo è proprio il

responsabile di questa

sindrome. Quindi ha un

effetto importante, il

Cushing è una malattia

molto rara, però SOM230

può essere utilizzato per

Tuberous sclerosis complex 2, tuberin questo tipo di malattia.

Questo schema serve per

farvi vedere che l’octreotide

è un analogo della sst

capace di bloccare

S Grozinsky-Glasberg et al.

Somatostatin action in NETs

Endocrine-Related Cancer (2008)

Akt/TSC2/mTOR/p70S6K pathway and the proposed sites of action for octreotide. Integration of nutrient and growth factors

ulates mTOR-dependent downstream signalling. PI3K localizes Akt to the membrane where it can be phosphorylated and activated by

K1. Akt is activated by phosphorylation at Thr308 or at Ser473 sites. Activated Akt phosphorylates TSC2 (Thr1462 or Ser939),

l’attivazione di vie che sono normalmente attivate delle tirosine chinasi, come funziona nei

tumori: il R tirosin-chinasico attiva vie come PI3K/AKT e l’octreotide è capace di inibire

queste vie, inibendo tra l’altro anche mTOR per esempio, e vie di segnale a valle di mTOR

come p20S6K, e quindi inibisce la proliferazione, la progressione e la crescita cellulare,

perché blocca tutte queste vie che sono quelle classicamente deputate all’aumento della

proliferazione e della sopravvivenza cellulare nei tumori. Qui abbiamo la stessa cosa,

vedete di nuovo l’octreotide

che può bloccare anche,

oltre al PI3K/AKT, le

MAPK, quindi MEK1/2, vie

importanti di nuovo per

proliferazione, crescita e

Trattamento con gli analoghi nei tumori solidi tumorigenesi. Blocca anche

altre vie, come l’AMPK,

oghi come Octreotide e Lanreotide possono inibire la crescita tumorale direttamente,

che è responsabile in

e attivazione dei SSTRs (in particolare il -2) o indirettamente, inibendo la produzione di

qualche modo

crescita del tumore (es. IGF-I). dell’attivazione di mTOR e

o inibire anche l’angiogenesi tumorale, attraverso l’attivazione di SSTR2 e p70S6K.

-5.

se degli effetti su proliferazione, apoptosi, angiogenesi, asse GH/IGF-I e altri fattori di

Questo schema vi fa vedere

si può ipotizzare che l’attività antitumorale migliore si abbia da parte di analoghi che

come gli analoghi possono

utti i SSTRs, in modo simile a SST-14. S Grozinsky-Glasberg.(2008) avere degli effetti diretti e

Somatostatin action in NETs

e per potenziare gli effetti antitumorali degli analoghi: combinazione con sostanze

Endocrine-Related Cancer indiretti: da un lato bloccano

iche. il ciclo cellulare, hanno degli effetti

proapoptotici e riducono la sopravvivenza,

quindi hanno effetti diretti sulle vie di segnale

della cellula, mentre dall’altro hanno effetti

indiretti sui tumori perché bloccano

l’angiogenesi, che è un effetto molto

importante, possono ridurre l’infiammazione,

che è un evento tipico dei tumori, e poi

bloccano anche il rilascio dei fattori di

crescita, insomma tutte situazioni correlate con

la crescita del tumore.

Chalabi M 2014

Questi di nuovo sono gli analoghi della sst

che legano i diversi R: vedete come possono

attivare la fosfotirosina fosfatasi, quindi

ridurre la sopravvivenza, la proliferazione e

la crescita delle cellule; possono bloccare le

MAPK, riducono la secrezione degli

ormoni, inibiscono la via dell’cAMP, quindi

anche la PI3K/AKT ed mTOR. Questa è Chalabi M 2014

un’interferenza che c’è appunto con le vie di segnale attivate dai R che attivano le tirosine

Mechanisms of antitumor activity of synthetic somatostatin agonists (SSAs) in neuroendocrine tumors (NET). SSAs bind to

somatostatin receptors (ssts) on the cell surface, leading to reduced hormone secretion by inhibiting cyclic adenosine

chinasi, quindi non soltanto agiscono sull’arresto del ciclo cellulare, ma

monophosphate and intracellular calcium (sst1–sst5), to increased apoptosis (sst2–sst3) and/or to reduced cell proliferation (sst1–

sst5) by activating PTPs (SHP-1, SHP-2, PTP-h) and subsequent regulation of different intracellular second messengers and

inibiscono anche l’attivazione delle vie che sono indotte dai fattori di

pathways including cGMP (sst2 and sst5), MAPK (sst1, sst2, sst4, sst5) and/or PI3K–mTOR or PI3K–NF-kB (sst2). It results in both

Graves reduced transcription and/or translation, inhibiting the expression of genes involved in cell survival (apoptosis is subsequently

crescita, come Igf-1 nei tumori o altre vie di segnale.

increased), in cell proliferation and tumor growth, and/or in angiogenesis. Activation of PTPs also results in inhibition of IGF-1

receptor signaling (sst1–sst5) (and probably also of other receptors such as insulin receptor) through post-translational

Fra le altre patologie, oltre alla retinopatia diabetica, c’è la malattia che

regulations involving dephosphorylation of receptors and/or their intracellular effectors. Abbreviations: IGF, insulin-like growth

factor; IGF-1R, IGF receptor 1; MAPK, mitogen-activated protein kinase; mTOR, mechanistic target of rapamycin; NET,

si chiama oftalmopatia di Graves o morbo di Basedow, in cui si hanno

neuroendocrine tumor; NF-kB, nuclear factor-kB; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PTP, protein tyrosine phosphatase; SHP, src

homology domain-containing phosphatase.

ti positivi in patologie oculari

infiammatorie.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in biotecnologie mediche
SSD:
Università: Torino - Unito
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher laura.mura di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Endocrinologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Torino - Unito o del prof Granata Riccarda.

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