Endocrinologia Granata parte 2

SSTR SSTR

B1 riconoscere la somatostatina (vedete che

B2 la conformazione è sbagliata rispetto al

Somatostatina peptide). Quando c’è la somatostatina il

GABA primo R è capace di riconoscerla ma

non trasduce il segnale, ma

accoppiandosi al secondo R è in grado

comunque di attivare la via segnale, per

cui la risposta avviene in ogni caso, e

questo è un meccanismo di facilitazione

nel caso in cui ci siano delle

Adenilato ciclasi modificazioni, qualche aberrazione o

qualche cosa di non funzionante nel R.

Adenilato ciclasi questo avviene per altri esempio, come

l’acido gamma-aminobutirrico, e questo

George SR Nat Rev Drug Discov 2002

meccanismo si chiama anche transattivazione. La somatostatina è un ormone che lega i GPCR

ue mutanti dei R per la somatostatina (SSTR1b) sono co-espressi; uno lega SS-14 e -28 ma non si

ed è conosciuta come somatotropin-release inhibiting factor (SRIF) perché essenzialmente

pia all’adenilato ciclasi, l’altro non lega la SS. Trattando con SS-14 e con SS-28 si ha l’accoppiamento

è un ormone che inibisce o la secrezione di ormoni o altre funzioni che vi farò vedere. Fa

adenilato ciclasi, indicando che il legame dell’agonista con il mutante che non trasmette il segnale porta

parte di ciclopeptidi che sono prodotti sia dal sistema endocrino, gastrointestinale, dal sistema

vazione dell’altro mutante che non lega l’agonista.

immunitario e nervoso, quindi SNC, ed è prodotta anche da molti tumori, soprattutto del tratto

attivazione. Nel caso di eteromeri (R con due isoforme) dei GPCRs, il legame di un agonista ad un

gastroenteropancreatico. C’è un precursore, come spesso succede per questi peptidi, che dà

ore nell’eteromero risulta nell’attivazione dell’altro.

origine a dei peptidi che sono biologicamente attivi, e quelli fisiologici che si trovano in

Nel caso del R per il GABA, (GABA -GABA ), la subunità B(1) non è in grado di legare la proteina G,

B(1) B(2)

natura sono la SST-14 (14 aa) e SST28 (28 aa). Oltre a queste due forme, nel cervello e nel

subunità non può legare il ligando. E’ necessaria quindi l’eteromerizzazione non solo per il legame ma

sistema immunitario ci sono dei peptidi che hanno delle caratteristiche strutturali e funzionali

e per la trasmissione del segnale, che avviene per transattivazione.

molto simili a quelle della somatostatina, ossia legano tutti i R della somatostatina, che però

hanno una struttura diversa (è un peptide diverso dalla somatostatina), e si chiamano

Cortistatina 14 e 17 (CST-14 e CST-17). La somatostatina lega 5 diverse forme di R (5

GPCR) e funziona come neuromodulatore e neurotrasmettitore, inibisce la secrezione di molti

ormoni e inibisce anche la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule. Per quanto riguarda

la secrezione degli ormoni agisce sull’ormone della crescita, l’insulina (tra l’altro nel

pancreas la somatostatina viene prodotta dalle cellule beta delle isole di Langerhans) e poi

inibisce altri ormoni e per questo motivo viene utilizzata nelle patologie che hanno

un’ipersecrezione di ormoni. Nel tratto gastrointestinale, caratterizzato dalla produzione di

Somatostatina

diversi ormoni, gli analoghi della somatostatina possono essere usati nei tumori per bloccare

l’ipersecrezione di questi; agisce anche sulla secrezione esocrina (quindi non inibisce solo la

secrezione endocrina), per esempio sugli enzimi pancreatici, il fluido intestinale e gli acidi

gastrici. Questa è

la struttura della

somatostatina 14 e

28: vedete che la

28 è come la 14,

la struttura è

identica, ma con

l’aggiunta di altri

Somatostatina 14 aa.

Questo è uno schema sugli effetti degli ormoni a livello

Pancreas adulto: SST-14 > SST-28

dell’ipofisi, ossia gli effetti della somatostatina e del GHRH,

che sono gli ormoni che regolano la secrezione del GH a

livello dell’ipofisi e sono prodotti dall’ipotalamo. La sst

prodotta dall’ipotalamo agisce sulle cellule somatotrope, cioè

Pituitary growth-hormone (GH) production by somatotrophs is controlled by several factors . GH-releasing hormone

sulle cellule che rilasciano GH a livello dell’ipofisi, inibendo il rilascio dell’ormone della

Somatostatina

crescita (GH), mentre il GHRH stimola il rilascio del GH, quindi hanno degli effetti opposti e

regolano in questo modo la secrezione del GH. Il GH a sua volta agisce sul fegato legandosi

ai suoi R specifici e stimolando in questo modo la produzione di Igf-1, che a sua volta può

la sua capacità di inibire la secrezione, la SST è studiata per il trattamento di patologie come il

fare feedback negativo, ovvero va a bloccare la secrezione del GH agendo come stimolo

ete 1 e 2, i tumori ipersecernenti (tumori neuroendocrini, adenoma ipofisario GH-secernente,

negativo su quest’ultima a livello centrale. La sst è un ormone che inibisce sia la secrezione

rinoma, VIPoma*, insulinoma), i disordini gastrointestinali (ulcera gastrica emorragica,

degli ormoni sia la proliferazione delle cellule, per cui è stata molto studiata in molte

creatite). patologie come il diabete di tipo I e II, nei tumori ipersecernenti sia a livello

ausa della sua breve emivita (<3 min per SST-14) sono stati sintetizzati composti analoghi

gatroenteropancreatico che a livello centrale, in particolare i tumori di origine endocrina come

abolicamente più stabili.

l’adenoma ipofisario GH secernente (con eccesso di produzione di GH), nei disordini

l’Octreotide,

questi un ciclo-octapeptide che inibisce la secrezione di molti ormoni, usato nel

gastrointestinali perché ha effetti positivi sull’ulcera gastroemorragica e anche sulla

amento dell’acromegalia, dei tumori neuroendocrini, nelle complicanze della chirurgia

pancreatite perché ha delle azioni antinfiammatorie. Il problema di questo ormone è che la

creatica e nella diarrea conseguente al trattamento con chemioterapici.

sua emivita non è più lunga di 3 minuti, per cui se si somministra come farmaco viene

distrutta molto rapidamente, quindi bisogna avere degli analoghi più stabili, quindi sintetizzati

reotide è un altro analogo di SST.

dal punto di vista chimico in modo che non vengano degradati. Per questo sono stati studiati

ambi questi peptidi hanno maggiore affinità per il recettore della SST di tipo 2 (SSTR-2).

diversi analoghi, fra questi uno dei più importanti è l’Octreotide (figura), che è un

octapeptide con una forma

ciclica che può essere utilizzato

in terapia e nel trattamento

dell’acromegalia (ovvero una

patologia dove si ha

un’ipersecrezione del GH per cui

i pazienti sono molto alti e hanno

arti molto sviluppati), poi dei

tumori endocrini, delle

complicanze della chirurgia

pancreatica e nella diarrea conseguente al trattamento con chemioterapici. Un altro farmaco

Poma è una rara neoplasia endocrina del pancreas a carico delle cellule D1, secernenti peptide intestinale

attivo (VIP). che è stato sintetizzato ed è utilizzato nella terapia di diverse patologie è il Lanreotide, che è

un altro analogo della somatostatina. Entrambi questi peptidi (lanreotide e octreotide) hanno

una maggiore affinità per il R di tipo 2 della sst, e il R di tipo 2 è quello più espresso anche

nei tumori, quindi si cerca in qualche modo di produrre degli analoghi che possano avere

un’affinità per il R che ovviamente deve essere espresso in quella patologia, e sono studiati

per avere una maggiore specificità. I R per la sst sono 5 abbiamo detto prima, sono R legati a

Recettori della somatostatina

proteine G, e possono essere sensibili o insensibili alla proteina della pertosse, questo vale per

le proteine G inibitorie che sono sensibili alla pertosse e non per le G stimolatorie. Ci può

ettori della somatostatina

essere una certa omologia nelle diverse classi di R, ci sono due classi prevalenti che sono la

componente SRIF1 e SRIF2. La SRIF1 comprende la 2, la 3 e la 5, mentre la SRIF2

comprende la 1 e la 4, diciamo che la 2, la 3 e la 5 sono quelle più rappresentate nelle diverse

patologie. I geni che codificano per i R della sst sono normalmente senza introni, tranne per il

R di tipo 2 che invece ha una variante

di splicing 2A e 2B nel ratto, nel topo

e nell’uomo. La sst naturale, cioè la 14

e la 28, lega tutti i R con uguale

affinità perché è la forma naturale

quindi ovviamente lega tutto, mentre il

lanreotide e l’octreotide in particolare

legano il R 2, in realtà si è visto che

legano anche il 3 e il 5, ma hanno

maggiore affinità per il R2. Il

pasireotide è invece una sostanza che

becker et al., Nat Rev Drug Discov 2003 è stata sintetizzata più recentemente ed

scov 2003 ha un’affinità per tutti i R

della sst, un po’ più per il 5 e

per il 2, quindi diciamo che è

molto utile perché è

considerato un ligando universale dei R della somatostatina. I R possono dimerizzare, cioè

possono associarsi a dei R simili, nel primo caso vedete una forma monomerica, poi vedete

una forma dimerica omologa, quindi due R uguali che possono associarsi, poi la forma

eterologa, cioè i R come l’1 e il 2 che possono associarsi e così via. Un’atra caratteristica dei

R per la sst è che possono associarsi anche ai R della glutammina, quindi a R diversi che sono

sempre R accoppiati a proteine G. Nell’ultimo caso vedete un esempio di accoppiamento con

un R protein chinasico, che è il R per esempio dell’endotelio growth factor con il R della sst.

14 e 28 hanno un’affinità per tutti i R, la CST (cortistatina) è un ligando universale che lega

tutti i R sella sst, e lega anche il R per gli ormoni GH segretagoghi (GHS-R, la grelina è uno

di questi ormoni capaci di stimolare la secrezione del GH). Gli analoghi hanno un’affinità

superiore per il R 2, un po’ meno per il 3 e 5, ancora meno per l’1 e il 4. Ci sono diversi

agonisti ed antagonisti che sono selettivi per i R e hanno quindi una migliore caratterizzazione

di questi R. Questo è uno schema che trovate

nelle review che ho caricato, che vi

fa vedere gli effetti dei diversi R

sull’attivazione delle diverse vie di

segnale. Vedete ad esempio l’1, il

2, il 3, il 4 e il 5 sono tutti capaci di

inibire l’adenilato ciclasi, quindi

agiscono tutti attraverso una Galfa.

A colpo d’occhio vi accorgete

subito che i R di tipo 2 sono quelli

che hanno maggiore azione: ad

esempio hanno un’azione

fosfatasica, quindi inibiscono la

fosforilazione delle proteine