Endocrinologia

Effetti dell'ipotiroidismo

Si ha stanchezza, depressione e sonnolenza, si ha bradicardia, bassa pressione, opposta all'ipertiroidismo. Si ha stipsi a livello gastrointestinale, il viso diviene tondo, si ha una pelle molto secca e squamosa a causa della bassa sudorazione e della scarsa produzione di sebo, pallida e fredda (a causa della vasocostrizione), giallastra sul palmo delle mani per via degli accumuli di carotenoidi, capelli radi molto secchi, unghie fragili sopracciglia rade. Metabolicamente parlando i pazienti presentano una forte intolleranza al freddo, un metabolismo basale ridotto, un senso della fame ridotto e ipercolesterolemia (arterie intasate, problemi cardiovascolari e rischio infarto).

Terapia: somministrazione degli ormoni tiroidei!! Semplicemente regolando gli ormoni si possono revertire le patologie endocrinologiche.

Granata recettori nucleari: Nel campo della biologia molecolare si definisce recettore nucleare una classe di proteine che si trovano

1. Regolano le attività di altre cascate del segnale
2. Integrano diverse vie di segnale
3. Rispondo direttamente attraverso l'interazione con numerosi segnali metabolici e ormoni.

Modulano tutte le azioni che riguardano la vita di un organismo pluricellulare: embriogenesi, sviluppo, differenziamento, omeostasi e riproduzione, metabolismo crescita e morte cellulare. Sono target promettenti perché legano piccole molecole facilmente modificabili da un punto di vista farmacologico. Queste controllano funzioni associate a patologie come il cancro, l'osteoporosi e il diabete. I recettori nucleari solitamente dimerizzano, e successivamente entrano nel nucleo per legare il DNA. I recettori si possono dividere in:

• OMODIMERICI: i recettori omodimerici interagiscono prevalentemente con ormoni steroidei e possono trovarsi sia nel nucleo che nel citosol. Dopo il legame

legame con il ligando, dominio di legame al DNA, dominio per la dimerizzazione ecc…). Ciò che distingue i RN da altri fattori di trascrizione è la loro capacità di legare specificamente piccole molecole idrofobiche. La disfunzione del signaling dei Recettori Nucleari è legata a patologie come cancro, diabete, obesità, infertilità e malattie cardiovascolari. Farmaci che attivano o antagonizzano i Recettori Nucleari: Tamoxifene per il R degli estrogeni (cancro della mammella, è un antagonista degli estrogeni), tiazolidinedioni per PPAR-g (diabete di tipo 2) o Desametasone per i R dei glucocorticoidi (patologie infiammatorie), lega il recettore dei glucocorticoidi. In rosso nella tabella ci sono i recettori più comuni e maggiormente studiati, in verde ci sono i recettori che legano ligandi NON PROPRIO BEN DEFINITI, non soltanto quindi un solo ligando, ma ci sono diverse sostanze che possono legarli (si chiamano orfan receptor).

Perché in passato non si conosceva il meccanismo di azione specifico. In viola invece ci sono i recettori nucleari, il cui ligando non sono proprio mai stati caratterizzati (questi sono davvero orfani, poiché hanno ligandi sconosciuti).

I RECETTORI NUCLEARI sono divisi in 3 gruppi:

• GRUPPO I = Recettori nucleari endocrini. Di questa classe fanno parte i recettori per i glucocorticoidi, recettori degli estrogeni, recettori dei mineralcorticoidi, recettori degli androgeni, recettore del progesterone. SONO OMODIMERI
• GRUPPO II = RXR partner, comprende il recettore PPAR che lega gli acidi grassi, esso si accoppia con un altro recettore formando ETERODIMERI, solitamente PPAR si accoppia con il recettore dell'acido retinoico. L'eterodimero poi attiva la trascrizione genica
• GRUPPO III = recettori nucleari orfani, non si sa se sono in forma eterodimerica o omodimerica

MECCANISMO DI AZIONE

Gli ormoni lipofilici entrano nella cellula passando liberamente tramite le membrane cellulari.

Legano i recettori nucleari che possono essere localizzati o nel citoplasma o direttamente nel nucleo, vi sono dei CO-REGOLATORI che sono o inibitori (CO-REPRESSORI) o proteine che facilitano il legame fra ormone e recettore (CO-ATTIVATORI). Solitamente quando arriva il ligando e si lega al recettore vengono spazzati via i corepressori mentre vengono stabilizzati i co-attivatori. Ci possono essere poi alcune modifiche come la fosforilazione che modificano la struttura dei recettori indotti dal legame con recettori di membrana: principalmente recettori accoppiati a proteine G oppure recettori tirosina chinasi. Tutto questo porta all'attivazione della trascrizione genica, con produzione di mRNA o di miRNA, e infine la traduzione delle proteine che esercitano la funzione biologica.

GRUPPO I: I glucocorticoidi e gli androgeni legano recettori che si trovano nel citosol, questo dimerizza (le HEAT SHOCK PROTEIN vengono spiazzate e la forma dimerica recettoriale

può traslocare) e trasloca nel nucleo dove riconosce sequenze specifiche sul DNA attivazione della polimerasi trascrizione dei geni target. Alcuni ormoni steroidei possono legare un recettore che si trova già nel nucleo in forma monomerica, si spiazzano gli inibitori, si forma il dimero e funzionano sostanzialmente nello stesso modo. In alcuni casi il recettore in forma dimerica anziché attivare direttamente la trascrizione genica, legano degli specifici fattori di trascrizione e questi a loro volta attivano la trascrizione genica (modalità indiretta di attivazione della trascrizione genica). Formano ETERODIMERI con l'acido retinoico GRUPPO II i recettori del gruppo due solitamente RXR, ci sono sequenze riconosciute nel DNA intercalate da circa 1 a 5 nucleotidi massimo una volta riconosciute questi specifici nucleotidi attivazione della trascrizione genica. In questo caso dunque la molecola entra nella cellula, riconosce il recettore

intracitoplasmatico ma OLTREALL'EFFETTO NUCLEARE vi si aggiunge un secondo effetto relativo a delle chinasi che possono essere ad esempio le MAP chinasi (effetto simile ai recettori di membrana) traslocazione nel nucleo spiazzamento delle istone acetilasi attivazione trascrizione. Un recettore può attivare recettori diverse: es. recettore citoplasmatico che attiva recettori relativi a proteine G creando un segnale mediato da secondi messaggeri come calcio, AMP ciclico, GMP ciclico, PLC ecc.. il recettore degli estrogeni, ad esempio, può aumentare la presenza di metalloproteasi stimolano il rilascio di fattori di crescita attivazione dei recettori per i fattori di crescita che sono dei recettori tiroin chinasici. Altro esempio è dato nelle cellule di carcinoma prostatico, l'androgeno che lega il suo recettore degli androgeni induce un aumento delle metalloproteasi con la liberazione di EGF / fattore di crescita epiteliale) che viene rilasciato

dalla cellula → stessa legame al suo recettore recettori tiron chinasici via delle MAP KINASI ERK va nel nucleo si complessa con la PAXILLINA proliferazione cellulare. Sempre la paxillina attivata però può legarsi all'androgeno e portare all'attivazione della trascrizione nel nucleo anche semplicemente legandosi a questo.

PPAR sono recettori che appartengono alla superfamiglia dei recettori nucleari e in particolare della classe (recettore dell'acido retinoico) 2 che devono eterodimerizzare con monomeri RXR. Sono recettori particolari in quanto i ligandi non sono ormoni proteici o lipidici ma sono lipidi dietari oppure lipidi endogeni. Fungono in un certo senso da sensori di lipidi endogeni. L'acronimo di PPAR è Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPARs).

Dopo l'interazione con il Ligando, il complesso PPAR/RXR lega siti di riconoscimento sul DNA, i "Peroxisome Proliferator Response Elements" (PPREs) e regola

la trascrizione di geni specifci[(GLUT4, lipoproteina lipasi, fatty acid binding proteins (FABP), fosfoenolpiruvato carbossichinasi(PEPCK), adiponectina.]

I PPREs sono spesso formati da una sequenza ripetuta TGACCT (DR1)intercalata da una sequenza di nucleotidi (da 1 a 5).

Coattivatori sono ad esempio: heat-shockprotein-72 (HSP-72), steroid receptor coactivator-1 (SRC-1), carbohydrate-responsive element-binding protein (ChREBP)

Il complesso inattivo PPAR/RXR è regolato anche dai corepressori.

L'attivazione avviene mediante rimozione del corepressore, grazie al legame con il Ligando, e conseguente interazione del complesso con i PPRE, mediato dai coattivatori.

I geni trascritti riguardano il metabolismo del glucosio e l'omeostasi dell'insulina, , il metabolismo lipidico e la differenziazione.

Il recettore PPAR è sempre complessato con il suo inibitore, che blocca la funzione del recettore, ma q