Endocrinologia - gli antidiabetici orali

Effetti della metformina

In particolare, la metformina migliora la glicemia a digiuno e la glicemia postprandiale; inoltre, aumenta la sensibilità muscolare all'insulina, favorendo l'utilizzazione del glucosio a livello periferico. Stimola anche la glicogeno-sintetasi, favorendo l'accumulo di glucosio sottoforma di glicogeno nel tessuto muscolare scheletrico. Inoltre, ritarda l'assorbimento intestinale di glucosio.

La metformina riduce i fattori di rischio cardiovascolare e la mortalità. Migliora il profilo lipidico nei pazienti con dislipidemia, riducendo i trigliceridi, il colesterolo totale e il colesterolo LDL, e aumentando il colesterolo HDL. Ha anche un'azione antitrombotica, inibendo l'aggregazione piastrinica, il PAI-1 e il fibrinogeno.

La metformina determina un modesto calo ponderale o stabilizza il peso. Inoltre, è in grado di prevenire la comparsa di diabete nei pazienti con ridotta tolleranza glucidica. Tuttavia, è importante sottolineare che le modificazioni dello stile di vita risultano più efficaci.

efficaci nel ridurre l'incidenza di, anche se il diabete in questi soggetti. La metformina è indicata in caso di: - pazienti con diabete di tipo 2 quando la dieta e l'attività fisica sono insufficienti a garantire un controllo metabolico accettabile. - pazienti in sovrappeso o obesi (terapia di prima scelta). - pazienti con iperglicemia prediabetica senza indurre ipoglicemia. Può essere utilizzata in monoterapia o in associazione con altri ipoglicemizzanti orali (sulfoniluree, glinidi, tiazolidinedioni) o con l'insulina. La metformina viene commercializzata sotto forma di compresse da 500 mg, 850 mg e 1000 mg; è disponibile anche in compresse precostituite. Si inizia a basse dosi, 500 o 850 mg per os 1 volta al giorno, aumentando progressivamente fino a raggiungere la dose massima di 2000-3000 mg al giorno in 2-3 somministrazioni ai pasti, evitando la comparsa di effetti.

La metformina è un farmaco antidiabetico che agisce riducendo la produzione di glucosio nel fegato e aumentando l'assorbimento di glucosio da parte dei muscoli. Viene utilizzata nel trattamento del diabete di tipo 2.

Viene assorbita rapidamente a livello intestinale e raggiunge un picco di concentrazione plasmatica dopo circa 2 ore. Ha un'emivita di circa 6 ore ed è eliminata principalmente per via renale senza subire modificazioni.

Tra gli effetti collaterali più comuni della metformina ci sono disturbi gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, anoressia e alterazione del gusto, spesso transitori e raramente così gravi da richiedere la sospensione della terapia.

Un altro possibile effetto collaterale è l'anemia megaloblastica, che può verificarsi a causa dell'interferenza della metformina con l'assorbimento della vitamina B12 e dell'acido folico. In caso di terapia a lungo termine, può essere necessario integrare la dieta con questi nutrienti.

La metformina è controindicata in caso di ipossia tissutale, ipoperfusione, insufficienza cardiaca o respiratoria, malattie febbrili, insufficienza renale (creatininemia ≥ 1,4 nella donna e 1,5 nell'uomo) e in pazienti a rischio di acidosi lattica, che rappresenta la complicanza più temibile della terapia (meno di 3 casi su 100.000 pazienti trattati).

È inoltre sconsigliata in caso di insufficienza epatica e nell'etilismo.

cronicoed . malattie debilitanti gravi infezionie . uso di m.d.c. per via e.v. sospendere temporaneamente la somministrazione del: bisognafarmaco m.d.c. può < la fx renale accumulo di metformina rischio di acidosiperchè il con elattica riprende l’assunzione del farmaco a distanza di 48 h dopo aver valutato la fx renale; si . anziani con età > 80 anni . pancreatite ulcera peptica malattie infiammatorie intestinali, , . gravidanza e allattamento . periodo post-operatorio (per 2 settimane).I sono rappresentati dal e cioèTiazolidinedioni (TZD) o glitazoni pioglitazone rosiglitazonefarmaci agonisti del recettore nucleare PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor-γ)adipociti, epatociti e miociti agiscono attivando la trascrizione genicaespresso soprattutto dagli , ,< della glicemia < del rischiodeterminando effetti glicemici con e non glicemici concardiovascolare , infatti:> la sensibilità

all'insulina nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo > utilizzazione

con periferica di glucosio < l'iperglicemia in soggetti insulino-resistenti rallentano il deterioramento; ;della funzione delle cellule β preservando la secrezione insulinica,

migliorano il profilo lipidico pioglitazone < i trigliceridi e > il colesterolo HDL

il , mentre il rosiglitazone > lievemente il colesterolo LDL .< l' escrezione urinaria dell'albumina

(microalbuminuria).< la P arteriosa migliorano la funzione endoteliale riducendo la proliferazione cellulare e la

< i livelli di fibrinogeno e PAI-1 rigidità parietale migliorando lo stato procoagulante e .

diabete di tipo 2 in sovrappeso

I tiazolidinedioni sono indicati in monoterapia nei pz con (insulino-terapia con metformina sia controindicata o non tollerata < i livelli di HbA1c resistenti) in cui la ,dell'1-1,5% , oppure in duplice associazione con metformina o sulfoniluree,

• Il triplice associazione è insufficiente per il controllo metabolico.
• Ulteriormente i livelli di HbA1c possono essere ridotti con l'uso di metformina e sulfoniluree, con una diminuzione dello 0,5-1,4%.
• La metformina è disponibile in compresse da 15 e 30 mg, da assumere per via orale. La dose iniziale è di 15 o 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti. La dose massima è di 45 mg al giorno.
• L'orosiglitazone è disponibile in compresse da 4 e 8 mg. Può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con la metformina (1-2 mg di rosiglitazone + 500 mg di metformina oppure 2 mg di rosiglitazone + 1000 mg di metformina). La dose iniziale è di 4 mg al giorno, che può essere aumentata eventualmente a 8 mg al giorno. Va assunto una o due volte al giorno, indipendentemente dai pasti.
• La prescrizione di questi farmaci avviene solo ed esclusivamente nei Centri specialistici.
• I TZD (tiazolidinedioni) come la pioglitazone vengono rapidamente e quasi completamente assorbiti. La emivita plasmatica è di 3-7 ore e raggiunge un picco di concentrazione dopo 2 ore dalla somministrazione.

Il rosiglitazone ha un'emivita plasmatica di 3-4 h, raggiunge un picco dopo 1 h e lega per il 99% alle proteine plasmatiche. Viene metabolizzato a livello epatico e i suoi metaboliti sono dotati di scarsa attività biologica. Ha una lunga emivita plasmatica e viene eliminato principalmente attraverso l'urina. Può causare un aumento di peso fino a 3-4 Kg dopo 6 mesi di terapia.

Tra gli effetti collaterali ci sono: adipogenesi indotta dalla stimolazione dei recettori nucleari PPARγ che determina la ridistribuzione del grasso corporeo, con aumento del grasso viscerale e diminuzione del grasso sottocutaneo. Può causare anche ritenzione idrica ed edema periferico lieve. L'aumento del peso corporeo può essere dovuto anche alla ritenzione di liquidi e all'insufficienza dei livelli di Hb ed HCT da emodiluizione.

Il rosiglitazone è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca, pazienti in terapia insulinica e pazienti che possono potenziare la ritenzione di liquidi. Inoltre, è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica e livelli di transaminasi superiori a 2,5 volte il valore normale.

Con il limite superiore della norma, è necessario controllare le transaminasi nelle fasi iniziali e, durante la terapia, sospendere la somministrazione dei TZD in caso di valori elevati delle transaminasi. Deve essere evitato anche durante la gravidanza e l'allattamento.

Gli antidiabetici secretagoghi o insulino-secernenti, come le sulfoniluree, gliinidi o derivati della meglitinide, aumentano la glicemia stimolando la secrezione di insulina da parte delle cellule β del pancreas. Questo effetto è mediato dal legame con i recettori SUR1 presenti sulla superficie delle cellule, con conseguente chiusura dei canali del KATP-dipendenti e depolarizzazione della membrana cellulare, che determina l'apertura dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti e l'ingresso degli ioni Ca2+ nel citoplasma. Questo induce l'esocitosi dei granuli di insulina preformati, stimolando la biosintesi di nuova insulina.

ATP-dipendenti costituiti da 2 subunità rappresenta il+I sono: che subunità Kir6.2 sito di legame delle sulfoniluree rappresenta il canale del potassio e che apertura/chiusura del complesso SUR1-Kir6.2 è regolata dal rapporto ATP/ADP l'.miglioramento della sensibilità all'insulina La terapia con sulfoniluree determina anche un in seguito< dell'iperglicemia cronica < della glucotossicità alla e alla conseguente .disponibili diverse molecole differiscono tra loro affinità di legame al In commercio sono che per recettore potenza biologica caratteristiche farmacocinetiche, e , che devono essere scelte in base< la alle necessità del singolo pz (tab. 9.25), anche se tutte le molecole disponibili sono in grado di glicemia di ~ 60-70 mg/dl livelli di HbA1c dell'1-2% e i .terapia di 1^ scelta diabetici di tipo 2 normopesosulfoniluree sono indicate Le come nei :possono essere usate in o (metformina) in monoterapia associate

A farmaci insulino-sensibilizzanti controllo glicemico non soddisfacente a causa del loro meccanismo d'azione caso di, ma le sulfoniluree sono efficaci solo in presenza di una funzione delle cellule β residua. 60-70% dei pz risponde positivamente alla terapia 30% non migliora. Il, mentre il significativamente 10% dei pz con risposta iniziale + mostra una (fallimento primario); inoltre il < dell'efficacia della terapia con sulfoniluree ogni anno (fallimento secondario), forse dovuto ad lento e progressivo deterioramento della funzione delle cellule β un. Possiamo fare una distinzione. Sulfoniluree di I, II e III generazione. Tra le abbiamo: sulfoniluree di I generazione monoterapia in associazione con la metformina. Clorpropamide: disponibile in o, viene assorbita completamente a, infatti viene assunta per os alla dose di 250-750 mg 1 volta/die livello intestinale raggiungendo il picco di [ ] plasmatica dopo 3-6 h durata d'azione di, , ha una 24-72 h metabolizzata a.

Il livello epatico è responsabile della formazione di vari metaboliti attivi, che vengono poi eliminati per via renale. Le sulfoniluree di II generazione hanno una potente capacità di stimolare la secrezione insulinica, anche se a parità di dosaggio sono più tollerate e presentano una minore incidenza di effetti collaterali rispetto alle sulfoniluree di I generazione. Inoltre, hanno una breve emivita e sono più costose, motivo per cui spesso è necessario assumere due dosi al giorno.