Endocrinologia - gli antidiabetici orali

Antidiabetici orali

Gli antidiabetici orali sono indicati nella terapia del diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con la terapia dietetica e attività fisica. Tra cui abbiamo:

• Insulino-sensibilizzanti: metformina (biguanidi) e pioglitazone, rosiglitazone (tiazolidinedioni).
• Farmaci secretagoghi o insulino-secernenti: sulfoniluree e glinidi o derivati della meglitinide.
• Inibitori dell’α-glucosidasi: acarbosio.
• Analoghi del GLP-1 (glucagon-like peptide) o incretino-mimetici: exenatide.
• Analoghi dell’amilina: pramlintide.
• Inibitori della dipeptidil-peptidasi IV.

Antidiabetici insulino-sensibilizzanti

Tra le biguanidi abbiamo la metformina, che è dotata di vari effetti:

• Migliora la sensibilità epatica all'insulina, inibisce la gluconeogenesi e la glicogenolisi a livello epatico, riducendo la produzione e il rilascio di glucosio senza causare la comparsa di ipoglicemia.
• La metformina riduce i livelli della glicemia di 55-70 mg/dl e i livelli dell’HbA1c di ~1-2%.
• In particolare, riduce soprattutto la glicemia a digiuno e in parte la glicemia postprandiale.
• Aumenta la sensibilità muscolare all’insulina migliorando l’utilizzazione del glucosio a livello periferico, stimolando la glicogeno-sintetasi e favorisce l’accumulo di glucosio sotto forma di glicogeno nel tessuto muscolare scheletrico.
• Ritarda l’assorbimento intestinale di glucosio.
• Riduce i fattori di rischio cardiovascolare e la mortalità, migliora il profilo lipidico nei pazienti con dislipidemia: riduce trigliceridi, colesterolo totale e LDL, aumenta il colesterolo HDL, ha azione antitrombotica riducendo PAI-1 e fibrinogeno, e inibisce l’aggregazione piastrinica.
• Determina un modesto calo ponderale o stabilizza il peso.
• È in grado di prevenire la comparsa di diabete nei pazienti con ridotta tolleranza glucidica, anche se le modificazioni dello stile di vita risultano più efficaci nel ridurre l’incidenza di diabete in questi soggetti.

Indicazioni della metformina

La metformina è indicata in caso di:

• Pazienti con diabete di tipo 2 quando la dieta e l’attività fisica sono insufficienti a garantire un controllo metabolico accettabile.
• Pazienti in sovrappeso o obesi (terapia di prima scelta).
• Pazienti con iperglicemia prediabetica senza indurre ipoglicemia.

Può essere utilizzata in monoterapia o in associazione con altri ipoglicemizzanti orali (sulfoniluree, glinidi, tiazolidinedioni) o con insulina.

Formulazioni e somministrazione della metformina

La metformina viene commercializzata sotto forma di compresse da 500 mg, 850 mg e 1000 mg; è disponibile anche in associazione con sulfoniluree o con rosiglitazone in compresse precostituite. Si inizia a basse dosi, pari a 500 o 850 mg per os una volta/die, aumentando progressivamente fino a raggiungere la dose massima di 2000-3000 mg/die in 2-3 somministrazioni ai pasti, evitando la comparsa di effetti collaterali gastrointestinali e migliorando la tolleranza al farmaco.

La metformina viene assorbita rapidamente a livello intestinale, con picco di concentrazione plasmatica dopo 2 ore ed emivita di ~6h, e viene eliminata per via renale senza subire modificazioni.

Effetti collaterali della metformina

Tra gli effetti collaterali abbiamo:

• Disturbi gastrointestinali: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, anoressia, gusto metallico, spesso transitori e raramente tali da richiedere la sospensione della terapia.
• Anemia megaloblastica da riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 e acido folico in caso di terapia di lunga durata.

Controindicazioni della metformina

La metformina è controindicata in caso di:

• Pazienti con ipossia tissutale, ipoperfusione, insufficienza cardiaca o respiratoria, malattie febbrili e insufficienza renale (creatininemia ≥ 1,4 nella donna e 1,5 nell’uomo), a rischio di acidosi lattica che rappresenta la complicanza più temibile della terapia (<3 casi/100.000 pazienti trattati).
• Insufficienza epatica, etilismo cronico.
• Malattie debilitanti gravi, infezioni.
• Uso di m.d.c. per via endovenosa: bisogna sospendere temporaneamente la somministrazione del farmaco perché il m.d.c. può ridurre la funzione renale, causando accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica; si riprende l’assunzione del farmaco a distanza di 48 ore dopo aver valutato la funzione renale.
• Anziani con età > 80 anni.
• Pancreatite, ulcera peptica, malattie infiammatorie intestinali.
• Gravidanza e allattamento.
• Periodo post-operatorio (per 2 settimane).

Tiazolidinedioni (TZD) o glitazoni

I Tiazolidinedioni, tra cui pioglitazone e rosiglitazone, sono farmaci agonisti del recettore nucleare PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor-γ) espresso soprattutto da adipociti, epatociti e miociti. Agiscono attivando la trascrizione genica, determinando effetti glicemici e non glicemici con riduzione della glicemia e del rischio cardiovascolare, infatti:

• Aumentano la sensibilità all’insulina nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo, migliorando l’utilizzazione periferica di glucosio e riducendo l’iperglicemia in soggetti insulino-resistenti, rallentano il deterioramento della funzione delle cellule β preservando la secrezione insulinica.
• Migliorano il profilo lipidico: il pioglitazone riduce i trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL, mentre il rosiglitazone aumenta lievemente il colesterolo LDL.
• Riduce l’escrezione urinaria dell’albumina (microalbuminuria).
• Riduce la pressione arteriosa, migliora la funzione endoteliale riducendo la proliferazione cellulare e la rigidità parietale, migliorano lo stato procoagulante riducendo i livelli di fibrinogeno e PAI-1.

I tiazolidinedioni sono indicati in monoterapia nei pazienti con diabete di tipo 2 in sovrappeso (insulino-resistenti) in cui la terapia con metformina sia controindicata o non tollerata, riducendo i livelli di HbA1c dell’1-1,5%, oppure in duplice associazione con metformina o sulfoniluree, o triplice associazione con metformina e sulfoniluree in caso di insufficiente controllo metabolico riducendo ulteriormente i livelli di HbA1c dello 0,5-1,4%.

Formulazioni e somministrazione di pioglitazone e rosiglitazone

Il pioglitazone è disponibile in compresse da 15 e 30 mg, viene assunto per os alla dose iniziale di 15 o 30 mg una volta/die indipendentemente dai pasti fino alla dose massima di 45 mg/die.

Il rosiglitazone è disponibile in compresse da 4 e 8 mg, sia in monoterapia che in associazione alla metformina (1-2 mg di rosiglitazone + 500 mg di metformina oppure 2 mg di rosiglitazone + 1000 mg di metformina): viene somministrato per os alla dose iniziale di 4 mg/die aumentando progressivamente.