Endocrinologia degli animali domestici

Corso: Fisiologia 2 (Endocrinologia)

Tipi di segnale nella comunicazione intercellulare

Nella comunicazione intercellulare esistono due tipi di segnale:

• Segnale chimico -> molecole secrete -> cellule bersaglio
• Segnale elettrico -> variazione potenziale membrana -> cellule bersaglio

Mezzi di comunicazione intercellulare

1. Giunzioni comunicanti: ponti citoplasmatici tra cellule adiacenti via proteine dette connessine
2. Segnale da contatto
3. Comunicazione locale: esistono due tipi di comunicazione locale: Paracrina (le molecole secrete da una cellula agiscono sulle cellule vicine) o Autocrina (le molecole secrete da una cellula agiscono sulla cellula stessa)
4. Comunicazione a distanza: può avvenire tramite sistema nervoso (SN -> segn elettrico -> segn chimico (vescicole) o tramite sistema endocrino (SE -> ormoni -> sangue -> recettori bersaglio)

Le molecole segnale si distinguono in lipofobe che quindi devono trovare il recettore all'esterno della cellula, o lipofile che possono attraversare la membrana.

I recettori

I recettori possono essere di vario tipo, il più semplice è il canale che è controllato dal ligando. Questo canale ha un sito di attacco specifico per un ormone; quando questo arriva, il canale si apre. I canali possono anche essere più complessi e, quando un ormone arriva, può attivare un evento a cascata attaccandosi al recettore; all'interno della cellula avviene tutto in modo amplificato poi attraverso enzimi amplificatori che sono adenilato ciclasi, guanilato ciclasi, fosfolipasi C. Questi attivano secondi messaggeri che fanno entrare e uscire ioni dalla cellula, attivano enzimi o aumentano le concentrazioni di calcio.

I recettori possono subire anche delle variazioni nel senso che possono giungere a uno stato di saturazione. Può avvenire una up-regulation che è un aumento di recettori richiesto se c'è una maggiore necessità di risposta a un determinato ormone. Altrimenti c'è una down-regulation che può agire tramite diminuzione del numero di recettori o dell'affinità di legame tra ligando e recettore se è necessario inibire la risposta.

Omeostasi

I sistemi di controllo sono mediati dal sistema nervoso, dal sistema endocrino o entrambi. Il controllo endocrino è in generale meno specifico e utilizza solo segnali chimici. I riflessi endocrini sono molto più lenti e la risposta può impiegare da minuti a ore, ma il controllo endocrino ha un'azione che dura molto di più rispetto al sistema nervoso. Nel sistema endocrino, poi, l'intensità dello stimolo comporta la liberazione di una maggiore quantità di ormone. I riflessi possono essere nervosi, endocrini o neuroendocrini nel caso in cui parta uno stimolo nervoso da cui si passa ad un ormone in azione.

Nel riflesso nervoso abbiamo dei recettori sensoriali speciali (dolorifici, tattili, visivi...) che mandano l'informazione attraverso un neurone afferente; abbiamo un centro di integrazione che è l'encefalo o midollo spinale, da cui parte un neurone efferente che arriva ai muscoli e ghiandole e scatena la risposta di contrazione e secrezione. Nel caso di sistema endocrino, abbiamo cellule endocrine come sensore, non c'è una via afferente ma la ghiandola endocrina agisce per sé perché rilascia per sé l'ormone che va alla maggior parte delle cellule dell'organismo e provoca come risposta modifica delle reazioni enzimatiche e trasporto ecc..

Nel caso del neuroendocrino abbiamo sempre recettori speciali e un neurone afferente che va a encefalo e midollo spinale. Tramite il neurone efferente, qui c'è un ormone che passa alla maggior parte delle cellule dell'organismo.

Endocrinologia

Si tratta dello studio di ormoni e della loro azione. Gli ormoni in realtà non vengono solo da ghiandole endocrine, ci possono essere altri siti di produzione degli ormoni, ad esempio i miociti atriali, le cellule epiteliali dello stomaco e le cellule epiteliali intestinali. Virtualmente tutte le cellule possono essere considerate parte del sistema endocrino. Tutti gli eventi fisiopatologici sono influenzati dal sistema endocrino, tutti i maggiori effetti fisiologici sono mediati da più ormoni che agiscono in concerto.

Sistema nervoso ed endocrino sono strettamente collegati: ipotalamo e ipofisi fanno parte del SNC e tengono sotto controllo l'omeostasi dell'organismo perché tengono sotto controllo tutti gli ormoni. Il sistema nervoso coordina risposte rapide e precise mentre il sistema endocrino controlla le risposte che richiedono durata piuttosto che precisione. L'ipotalamo è in stretto contatto con l'ipofisi che è divisa in adenoipofisi e neuroipofisi che è una propaggine dell'ipotalamo perché c'è una connessione nervosa tra le due strutture. Tra ipotalamo e adenoipofisi il collegamento è invece meno stretto e avviene tramite il circolo sanguigno.

Gli ormoni regolano la crescita, il mantenimento dell'omeostasi generale quindi fluidi corporei, elettroliti, frequenza cardiaca, temperatura corporea ecc.. poi immagazzinamento di energia (anabolismo) attraverso l'insulina.

Per ormoni tropici si intendono ormoni che regolano produzione e secrezione di ormoni da parte di un'altra ghiandola endocrina, ad esempio l'adenoipofisi che produce TSH che stimola la tiroide a produrre ormoni tiroidei.

Gli ormoni sono secreti da ghiandole endocrine, cellule esocrine isolate, neuroni e cellule del sistema immunitario per poi andare nel sistema circolatorio. Ci sono però anche gli ecto-ormoni (ferormoni) che non vanno in circolo ma vanno all'esterno e sono importanti per la vita di relazione.

Comunicazione ormonale

Abbiamo quattro sistemi di comunicazione riguardanti gli ormoni:

• Sistemico: l'ormone è sintetizzato e poi immagazzinato nelle cellule di una ghiandola endocrina. In seguito allo stimolo, l'ormone viene rilasciato in circolo e va alle cellule target dove avviene la trasduzione del segnale che scatena una risposta; viene poi inviato un feedback alla ghiandola endocrina.
• Paracrino: la distanza tra la cellula di secrezione e la cellula target è molto ridotta, ad esempio con il testosterone.
• Autocrino: la cellula secernente l'ormone e la cellula target sono la stessa cellula, ad esempio con le prostaglandine.
• Neurotrasmettitori: acetilcolina e noradrenalina si comportano come ormoni paracrini.

Gli ormoni esercitano la loro azione a concentrazioni molto basse, si legano ai recettori e scatenano la risposta. Un ormone può agire su diversi tessuti a condizione che abbiano i recettori adatti, può esercitare effetti diversi in diversi tessuti e può non provocare effetti in alcune cellule. L'attività degli ormoni inoltre deve avere durata limitata.

Caratteristiche della funzione endocrina

• Una singola ghiandola endocrina può produrre più di un ormone.
• Un singolo ormone può essere secreto da più di una ghiandola endocrina (somatostatina).
• Un ormone ha più di una cellula bersaglio.
• La velocità di secrezione varia in modo ciclico nel tempo (cortisolo, ecc.).
• Un singolo tipo di cellula bersaglio può essere influenzata da più di un ormone.
• Lo stesso messaggero chimico può agire sia da ormone sia da neurotrasmettitore (noradrenalina).
• Alcuni organi hanno esclusivamente funzione endocrina, altri no.

Poiché gli effetti degli ormoni sono proporzionali alla loro concentrazione ematica, le concentrazioni degli ormoni devono essere regolate secondo le esigenze omeostatiche. La concentrazione plasmatica dell'ormone biologicamente attivo dipende da: L'ormone biologicamente attivo è libero e si trova nel plasma; se si trova legato alle proteine plasmatiche è inattivo ed è in trasporto. La componente libera va in parte alle cellule bersaglio a scatenare la risposta, il resto viene metabolizzato ed eliminato.

Classificazione degli ormoni

Gli ormoni si classificano secondo:

• Sede di produzione
• Rilascio controllato dall'encefalo o meno
• Tipo di recettore
• Struttura chimica: proteici/steroidei/amminici

Ormoni proteici e peptidici

Sono formati da amminoacidi in catene di lunghezza variabile. Sono la maggior parte.

Ormoni steroidei

Sono lipidi neutri derivati dal colesterolo, sono secreti dalla corticale del surrene, dalle gonadi e dalla placenta.

Ammine

Derivano dall'amminoacido tirosina. Comprendono gli ormoni della tiroide e della midollare del surrene; sono due e sono tirosina ed epinefrina.

Tutti gli ormoni mostrano inoltre alcune caratteristiche aggiuntive: essendo presenti a bassa concentrazione, devono essere indirizzati al sito d'azione mediante specifici meccanismi. Questo è favorito dalla presenza di recettori specifici sugli organi target. Il rilascio dell'ormone può avvenire in una circolazione ristretta, la diffusione può essere diretta verso siti adiacenti e la sintesi dell'ormone può avvenire localmente da precursori presenti in circolo.

Caratteristiche chimiche degli ormoni

Le caratteristiche chimiche degli ormoni sono:

• Solubilità
• Meccanismi di sintesi
• Immagazzinamento
• Rilascio trasporto
• Emivita

Tutti gli ormoni proteici e le catecolamine sono idrofili e lipofobi, tutti gli ormoni steroidei e tiroidei sono lipofili e idrofobi. La differenza tra i due è la posizione del recettore interno o esterno. Gli ormoni idrosolubili non richiedono mezzi di trasporto mentre gli ormoni liposolubili richiedono un trasporto da parte di proteine ad eccezione dell'aldosterone. Le proteine di trasporto si dividono in albugine e globuline; queste proteine influenzano la velocità di clearance (velocità con cui l'ormone agisce e poi viene eliminato) degli ormoni, hanno capacità di legame molto più elevate rispetto alla concentrazione fisiologica e la produzione di un ormone è determinata dal livello di ormone libero: aumenti o diminuzioni delle proteine di trasporto non influenzano in condizioni basali il meccanismo di controllo endocrino.

Un ormone peptidico per passare attraverso le membrane si lega a recettore esterno e per endocitosi entra nel citoplasma, l'ormone steroideo attraversa invece la membrana secondo gradiente di concentrazione.

Meccanismo di feedback

Per preservare l'omeostasi, un organismo deve rilevare le variazioni dei fattori dell'ambiente interno che devono essere mantenuti costanti e deve controllare i sistemi responsabili dell'azione correttiva di questi fattori. Il feedback negativo è il cambiamento di una variabile che scatena una risposta che si oppone a tale modificazione agendo sulle variabili in direzione opposta a quella della variazione iniziale. Un sensore misura la variabile, l'integratore confronta le informazioni rilevate dal sensore con i valori di riferimento e l'effettore mette in atto la risposta correttiva fino a che il sensore non rileva valori nella norma.

La concentrazione di un ormone è determinata da tre fattori:

• Velocità di produzione (mediata da feedback positivo o negativo)
• Velocità di rilascio (dipende dal flusso ematico)
• Velocità di degradazione ed eliminazione (dipende dall'emivita dell'ormone stesso)

Il sistema a feedback negativo, prima di reagire, deve subire la perturbazione e questo comporta una risposta ritardata. Il sistema feedforward predice la perturbazione imminente prima che la variabile superi il valore di riferimento.

In alternativa al sistema a feedback negativo, abbiamo il feedback positivo: l'uscita viene aumentata continuamente in modo che la variabile controllata continui a spostarsi nella stessa direzione del cambiamento iniziale. Un esempio è l'ossitocina, che aumenta con l'intensità delle contrazioni che aumentano l'ossitocina.

Praticamente tutti gli ormoni hanno un controllo a feedback che può essere controllato da cationi e altri fattori.

I bioritmi

Le concentrazioni plasmatiche efficaci degli ormoni non sono mantenute ad un livello costante. La ritmicità è determinata dagli orologi biologici (ipotalamo) ed è sincronizzata da segnali esterni. Si distinguono i seguenti bioritmi:

• Ritmo diurno o circadiano: oscillazioni ritmiche ad un ciclo ogni 24 ore
• Ritmo ultradiano: frequenza elevata nelle 24 ore
• Ritmo infradiano: periodicità superiore alle 24 ore
• Ritmo circannuale: ciclo sessuale in alcune specie

Sintesi ormoni peptidici

La produzione degli ormoni è regolata da meccanismi omeostatici che informano il SNC che manda le sue informazioni all'ipotalamo che a sua volta, in base ai fabbisogni dell'organismo, stimola la produzione oppure al contrario può produrre i fattori di rilascio che vanno sulla adenoipofisi stimolando la secrezione.

Tra il rilascio dell'ormone e l'effetto c'è sempre un ritardo perché sono necessarie alcune operazioni che richiedono tempo, comunque l'interazione ormone-recettore è rapida e reversibile. La caratteristica essenziale di questa interazione è la specificità. Quando l'ormone si lega al recettore si possono verificare due possibilità:

1. Il complesso ligando-recettore può essere internalizzato nella cellula
2. Il complesso ligando-recettore può generare una trasduzione del segnale all'interno della cellula

A seguito dell'internalizzazione avviene la degradazione di ligando e recettore, si forma un prodotto attivo nella cellula, al termine dell'azione viene rilasciato un segnale di spegnimento dell'attività.

Gli ormoni peptidici possono legarsi a recettori accoppiati all'adenilatociclasi, alla guanilatociclasi, a recettori in rapporto con la via della fosfolipasi C o a recettori accoppiati a canali ionici. In tutte queste vie, la trasduzione coinvolge una proteina G. Molti ormoni hanno recettori distinti, ma molti hanno struttura sovrapponibile, ad esempio prolattina e GH o insulina e IGF. Quindi ormoni omologhi hanno recettori strutturalmente correlati. La regolazione avviene anche a livello del numero di recettori disponibili (rivedi up-regulation e down-regulation).

Un ormone può influenzare l'attività di un altro ormone:

• Permissività: un ormone deve essere presente in quantità adatte per tutta la durata dell'azione dell'altro ormone (ormone tiroideo e adrenalina)
• Sinergismo: l'effetto combinato di due ormoni è superiore alla somma degli effetti (es: FSH e testosterone)
• Antagonismo: un ormone riduce la disponibilità di recettori per un altro ormone (es: progesterone ed estrogeni)

Sintesi ormoni steroidei

Questi ormoni derivano tutti dal colesterolo che, tramite vari enzimi, si trasforma come prima tappa in progesterone da cui si possono poi formare aldosterone, cortisolo, deidroepiandrosterone prodotti dalla corticale del surrene, testosterone da cui poi estrone, estradiolo ed estriolo che sono ormoni sessuali femminili (estrogeni). Gli ormoni steroidei non vengono immagazzinati dopo la sintesi ma diffondono attraverso la membrana plasmatica ed entrano in circolo. Solo il colesterolo è immagazzinato nelle cellule. La velocità di secrezione è controllata dalla velocità di sintesi. In circolo o in altri organi possono poi essere convertiti in altri ormoni.

Sfruttano proteine di trasporto che incontrano nel circolo, vi si legano e poi si staccano per poter agire sulla cellula bersaglio. Glucocorticoidi e aldosterone si legano al recettore citoplasmatico, estrogeni e progesterone si legano al recettore nucleare. Sono tutti derivati dal ciclopentanoperidrofenantrene, nei mammiferi ci sono sei famiglie di ormoni steroidei:

• Estrogeni
• Androgeni
• Progestinici
• Mineralcorticoidi
• Glucocorticoidi
• Vitamina D

Il colesterolo assunto con la dieta non rappresenta l'unica fonte di colesterolo, fegato ed intestino sintetizzano più del 60% del colesterolo totale. È ormai assodato che la biosintesi epatica di colesterolo può essere enormemente ridotta dall'ingestione di una dieta ricca di colesterolo. La sintesi dei principali ormoni steroidei avviene:

• Nella corticale del surrene
• Nell'ovaio
• Nel testicolo
• Nella placenta

La sintesi della vitamina D₃ avviene:

• Nella pelle
• Nel fegato
• Nel rene

Tutte le cellule che danno origine agli ormoni steroidei sono stimolate da un ormone tropico: la corticale del surrene è stimolata da ACTH per i glucocorticoidi e da renina/angiotensina per la produzione di mineralcorticoidi, il paratormone (PH) agisce sul rene per la vitamina D, le gonadotropine FSH e LH e HCG che agiscono la seconda sul testicolo e sull'ovaio per il testosterone e progesterone, FSH sull'ovaio per gli estrogeni.

Ipotalamo

L'ipotalamo produce dei fattori di rilascio o di...