Eccezioni all'ereditarietà mendeliana: Genetica Medica

La causa dell’anticipazione genetica sono le mutazioni dinamiche (accumulo del prodotto tossico, ovvero aumento delle

triplette).

Corea di Huntington

È una malattia monogenica autosomica dominante e ha come caratteristiche principali

un’incontrollata azione degli arti (coreoatetosi) associata a movimenti spasmodici associati

ad una demenza progressiva (malattia neurodegenerativa progressiva).

Il tessuto nervoso con il tempo muore e non viene rimpiazzato: si manifestano quindi anche

disturbi psichici come mutamenti della personalità, disturbi della memoria, demenza e

psicosi maniaco-depressive. Nell’albero genealogico di questa patologia si ha verticalità, un

rapporto 1:1 tra maschi e femmine affetti ma, man mano che il gene viene trasmesso da

generazione a generazione, diminuisce l’età di esordio della malattia. Diminuisce di

conseguenza anche l’età di morte dei pazienti. La conseguenza è quindi un aumento della

gravescenza nelle generazioni.

Il meccanismo della malattia:

• Il gene colpito dalla mutazione ha una struttura particolare: possiede triplette ripetute che, quando viene

tradotto in proteina, e precisamente nell’huntingtonina, nel passare da generazione in generazione questa si

→

allunga sempre di più (più triplette nel gene più amminoacidi nella proteina).

• La malattia con il passare del tempo si aggrava perché

l’amminoacido glutammina (Q) aumenta di quantità e

quindi la proteina che viene codificata non è più

funzionale in maniera corretta.

• Questo mal funzionamento della proteina la porta ad

essere degradata subito dopo la sua sintesi (sistemi di

controllo della cellula).

• La cellula taglia in piccoli frammenti l’huntingtonina

(frammenti di glutammine) che si aggregano tra loro

formando aggregati insolubili in acqua che la cellula

quindi non è più in grado di distruggere.

• Questo accumulo nella cellula che aumenta sempre più porta all’apoptosi di questa. L’huntingtonina è

espressa nei neuroni e perciò giorno dopo giorno si perdono nervi e la sintomatologia diventa sempre più

grave e complessa.

• Più velocemente si accumulano i frammenti, più velocemente si distruggono i neuroni: con l’avanzare delle

generazioni quindi si ha un accumulo sempre più rapido e quindi un’insorgenza man mano sempre più

precoce.

Sindrome dell’X-fragile

È una mutazione sul cromosoma X che ha una frequenza nella

popolazione di 1/5000 maschi.

Porta ad una grave disabilità intellettiva nei maschi, le femmine

portatrici possono esserne lievemente affette e si ha una facies

tipica con: orecchie grandi, viso allungato e prognatismo.

È causata da un gene (FMR1) che nelle generazioni successive si

è allungato (aggiunta di triplette) così tanto da far diventare il

cromosoma X un unico filamento molto fragile, che può andare incontro a rottura. L’espansione di triplette avviene a

livello del promotore che si allontana dalla sequenza di start. Perciò il gene non viene più codificato e quindi nessuna

proteina, codificata da quel gene, viene sintetizzata.

Ereditarietà pseudodominante

Si tratta di ereditarietà fintamente dominanti, che in realtà sono recessive, perché:

• La frequenza di essere portatori nella popolazione è molto elevata;

• La frequenza di essere malati nella popolazione è molto elevata.

Sindrome di Gilbert

È una malattia autosomica recessiva ed è un difetto enzimatico che

si esplica nell’avere una bilirubinemia coniugata intermittente. È

molto probabile che ci sia un incrocio tra individuo affetto e un

portatore, ed è quindi probabile al 50% avere un figlio malato.

Mosaicismo

Situazione in cui l’anomalia genetica insorge

durante le mitosi successive alla fecondazione.

L’individuo possiede due o più linee cellulari, ma

solo quella “mutata” manifesta il fenotipo.

L’individuo presenta quindi cellule anomale sia

mutate che non mutate.

Sclerosi tuberosa

È una malattia autosomica dominante.

Nell’albero genealogico: la nascita di un secondo figlio affetto esclude la

mutazione de novo. L’analisi mutazionale sul sangue di II.1 e di II.3 mostrerebbe

la stessa mutazione, assente nel sangue di I.2, ma presente in mosaico nelle

gonadi di I.2.