Domande principali di Chimica Farmaceutica

Metabolismo tossificante: descrivere il processo e riportare alcuni esempi caratteristici.

è un processo in cui il farmaco può subire un’attivazione chimica e portare a prodotti tossici.

Il metabolismo tossificante

Le sostanze, che portano alla formazione di gruppi elettrofili o radicali liberi, hanno una maggiore predisposizione a fare

un metabolismo tossificante perché formano legami covalenti per i quali la macromolecola risulta poi danneggiata.

Alcuni farmaci, come antitumorali e antidepressivi, contengono il gruppo idrazinico e sono quindi soggetti a formare dei

prodotti tossici. Il gruppo idrazinico, generalmente, ha una forte capacità di fare legami ionici e portare alla liberazione

di azoto e di un alcano. Dal suo metabolismo, però, si possono formare, per scissione omolitica, delle specie radicaliche

molto reattive e tossiche che tendono a legarsi covalentemente a qualcosa, per esempio alle macromolecole biologiche.

−ℎ

′

− − − → − − → − =

2

+

− = → − → () + ()

2 2

°

− = → + ° +

2

presenza di ossigeno, il gruppo nitro cede l’elettrone acquistato all’ossigeno, formando

In ambiente aerobico, quindi in

delle specie altamente reattive che tendono a legarsi ad altre molecole, ossidandole.

2

−° −° °

− → − → → +

2 2 2 2 2

anaerobico, invece, il gruppo nitro continua a ridursi fino ad ottenere un’ammina, che non è tossica per la

In ambiente

cellula.

−°

− → − → − = → − → −

2 2 2

a tre punti nell’azione dei farmaci

Spiegare il significato di enantioselettività e interazione

L’enantioselettività è un fenomeno che si manifesta quando una macromolecola biologica chirale, enzima o recettore

interagisce con due isomeri ottici (R o S), quindi anch’essi composti chirali, dando due enantiomeri, con identiche

proprietà chimico-fisiche ma diversa farmacocinetica.

Per spiegare l’enantioselettività, è stato proposto un modello, detto “interazione a tre punti”, partendo dallo studio

dell’interazione delle catecolamine con un possibile target. È stato osservato che l’isomero R della noradrenalina

instaura tre legami: un legame ionico attraverso il gruppo amminico protonabile, un legame a idrogeno con il gruppo

ossidrilico della ramificazione e un legame idrofobico mediante l’anello catecolico ingombrante. L’isomero S della

noradrenalina, invece, riesce a fare solo due legami, quello ionico e quello idrofobico, perché il gruppo ossidrilico non

interagisce essendo posizionato dalla parte opposta rispetto all’isomero R. Stessa cosa vale anche per la Dopamina:

nonostante sia assente il gruppo ossidrilico e non sia una molecola chirale, instaura gli stessi legami dell’isomero S

della noradrenalina, ovvero un legame ionico con il gruppo amminico protonabile e un legame idrofobico con l’anello

catecolico.

Da questa analisi, si deduce che l’enantioselettività non si verifica solo per le molecole chirali, ma dipende dal tipo di

di legami instaurati dall’enantiomero, più potente

legame che la molecola instaura con il suo target: maggiore è il numero

sarà quest’ultimo. Quindi, per avere enantioselettività,

e attivo la reazione deve produrre un eccesso enantiomerico e

l’enantiomero inattivo (o meno attivo) deve essere allontanato o va dimostrato che non dà alcuna interferenza.

Somministrando infatti una miscela racemica (gli enantiomeri sono presenti con la stessa percentuale), sarebbe come

prendere due farmaci contemporaneamente.

Lo studio dell’enantioselettività permette di avere informazioni sui meccanismi di azione dei farmaci, sulle relazioni

struttura-attività e sui loro modi di interagire con i siti attivi. Per esempio, tanto più potente è il farmaco prescritto e tanto

minore sarà la dose da somministrare.

Ciclofosfamide: struttura, meccanismo di bioattivazione e di azione, impiego terapeutico.

è un profarmaco capace di arrestare l’accrescimento e la divisione cellulare.

La ciclofosfamide

Viene utilizzato sia per la terapia della leucemia e per il trattamento di tumori solidi.

A seconda dei casi, viene somministrata per via orale, intravenosa o intramuscolare

Questa molecola fu sintetizzata con l’idea che si attivasse a livello del tumore, dopo l’aperura dell’anello ad opera di

enzimi presenti in quantità maggiore rispetto ai tessuti normali. In realtà questo profarmaco si attiva nel fegato attraverso

un’ossidazione microsomiale, seguita dall’apertura dell’anello.

La ciclofosfamide si può attivare sia nelle cellule epatiche che nelle cellule tumorali, perché entrambe presentano la

fosfoammidasi, un enzima capace di trasformare il profarmaco nel composto attivo, tramite idrolisi del legame azoto-

fosforo, dopo l’apertura dell’anello.

L’azoto, infatti, finchè è legato al fosforo, sottoforma di fosfonamide, è povero del suo doppietto elettronico e non

ripristinare la mostarda originale per poi formare lo ione aziridinio.

Antracicline: strutture, SAR, meccanismo di azione, usi terapeutici e effetti secondari

Le antracicline sono antibiotici antitumorali che interagiscono con il DNA.

Sono costituite da un sistema chinonico (antrachinone) tetraciclico (naftacene) legato ad

uno zucchero (daunosammina).

L’antrachinone ha una struttura completamente piana, perché aromatica, che può ridursi

e ossidarsi senza problemi. Il quarto anello, invece, non ha più una struttura planare ma

satura e tridimensionale, con due stereocentri.

zucchero legato è molto nucleofilo ed è il primo ad interagire con l’acido nucleico. Il gruppo amminico sullo zucchero

Lo

può essere metilato o introdotto in cicli, purchè mantenga le sue caratteristiche basiche.

Il gruppo ossidrilico sul C9 è essenziale perché si può ruotare e permette alla molecola di disporsi nella giusta posizione.

L’antrachinone si posiziona in mezzo alla doppia elica, andando ad interagire con le basi per provocare una

deformazione ed allungamento dell’elica. In questo modo, impediscono la trascrizione e bloccano la mitosi.

L’antrachinone e le basi interagiscono tramite dei legami ionici e successivamente intervengono le forze di Van der

Waals e i legami a idrogeno per stabilizzare il complesso.

Se somministrate in dosi molto alte, la porzione antrachinonica si riduce e forma delle specie radicaliche OH° molto

reattive e tossiche: esse danneggiano il DNA e innescano l’apoptosi soprattutto delle cellule del cuore. Per ridurre la

tossicità, vengono impiegati degli antiossidanti naturali, come i tocoferoli, che sono in grado di disattivare i radicali.

Hanno uno spettro d’azione molto ampio verso leucemie e tumori.

Sulfamidici: struttura generale, SAR, meccanismo di azione e impiego terapeutico. Spiegare i motivi alla base

dell’azione dei Sulfamidici intestinali riportandone le strutture chimiche

I sulfamidici sono stati i primi farmaci chemioterapici antibatterici, non derivati dai metalli. Venivano maggiormente

utilizzati in passato per trattare, a livello sistemico, qualsiasi tipologia di infezione batterica perché permettevano di

avere farmaci efficaci e poco tossici: oggi, invece, si preferisce utilizzare gli antibiotici, anche se hanno una minore

farmaco resistenza, rispetto ai sulfamidici, nei confronti dei batteri.

I due gruppi sostituenti NH e SO devono essere in para. SO è un gruppo elettron attrattore

2 2 2

che rende il gruppo NH acido, mentre l’ammina conferisce caratteristiche basiche: dunque, i

sulfamidici sono composti anfoteri, poiché possono sciogliersi sia in ambiente acido che in

basi. L’anello benzenico non deve essere

ambiente basico, dando sali deboli con acidi e

ulteriormente sostituito.

Per R sono preferibili gruppi elettron attrattori, in modo da avere un aumento della polarizzazione del legame e della

pKa dell’idrogeno di NH: la molecola è resa più acida.

sull’eterociclo aumentano l’emivita perché c’è una maggiore interazione con le

La presenza di gruppi metossili OCH 3

proteine plasmatiche. I sulfamidici hanno una tossicità

selettiva per le cellule procariote,

andando ad inibire l’enzima PTS

(pteroato o pteroilglutammato

sintetasi), responsabile della sintesi

dell’acido diidrofolico. L’azione dei

sulfamidici avviene tramite due

meccanismi molecolari: il primo di

inibizione dell’enzima PTS, mentre

l’altro di sintesi letale in cui l’acido p-

amminobenzoico viene sostituito con

un sulfamidico impedendo la

formazione dell’acido diidrofolico.

I sulfamidici possono essere classificati in base alla solubilità, al legame con le

proteine plasmatiche e al riassorbimento tubulare, come:

→

Sulfamidici intestinali sono scarsamente assorbiti perché si

solubilizzano a livello dell’intestino. Hanno un’azione localizzata

esclusivamente sull’intestino e non entrano mai nel plasma: l’azoto,

infatti, viene prima derivatizzato e poi liberato con l’acido

-

bicarbossilico, che ha un OH libero. Questo diventa O e non viene

riassorbito nel plasma, ma anzi permane a lungo nell’intestino

Esempio: Succinilsulfatiazolo e Salazopirina

→

Sulfamidici urinari vengono riassorbiti ed escreti velocemente

perché, essendo idrofili, hanno una bassa percentuale di fare dei

legami con le proteine plasmatiche

Esempio: Sulfisossazolo

→

Sulfamidici sistemici vengono assorbiti velocemente, ma

lentamente sono escreti perché, essendo lipofili, hanno un’alta

percentuale di fare dei legami con le proteine plasmatiche.

Esempio: Sulfadiazina e Sulfadimetossina

Legame idrogeno: definizione, descrivere i gruppi coinvolti e sua importanza nella interazione farmaco-

macromolecola bersaglio. Riportare alcuni esempi.

Un atomo di idrogeno, legato ad un atomo più elettronegativo attraverso un legame covalente, interagisce con il

doppietto elettronico di un altro atomo posto sullo stesso piano e ad una distanza opportuna: sull’atomo di idrogeno si

sviluppa una parziale carica positiva che attrae l’altro atomo, con parziale carica negativa. In questo modo, il legame ad

idrogeno si polarizza.

Il legame ad idrogeno, preso singolarmente, è addirittura meno forte del legame ionico, ma è in grado di formarsi e

rompersi con maggior facilità e in minor tempo.

Gli atomi coinvolti nel legame ad idrogeno sono: O, N, F, S, Cl e possono comportarsi da accettori o donatori di legame

ad idrogeno a seconda del gruppo in cui si trovano a far parte all’interno di una molecola. “Accettori” sono quelli che

“Donatori” sono invece quelli che

hanno dei doppietti elettronici liberi e disponibili per instaurare un legame ad idrogeno,

hanno un atomo di idrogeno che può essere donato ad un altro atomo (privo di H) per fare.

L’acqua, per esempio, è sia accettore che donatore di legami ad idrogeno, perché l’ossigeno ha due doppietti liberi che

possono fare due legami ad idrogeno e due atomi di idrogeni che possono essere donati. Lo stesso vale per i farmaci,

i quali hanno gruppi capaci di dare legami ad idrogeno sia come accettori (ossidrili, carbonili) che come donatori

(ossidrili, ammine, immine) di protoni.

Maggiore è il numero di legami ad idrogeno instaurati, maggiore stabilità ha quella data molecola. Proprio per questa

sua caratteristica di conferire stabilità anche alle strutture molecolari più complesse, lo ritroviamo nelle strutture

secondarie e terziaria delle proteine, nella doppia elica del DNA, ma soprattutto nelle interazioni biologiche tra farmaco

e macromolecola. Inoltre, svolge un ruolo essenziale nell’accoppiamento delle basi degli acidi nucleici per determinare

il codice genetico.

L’interazione tra farmaco e macromolecola avviene quando il farmaco presenta gruppi funzionali in grado di istaurare

dei legami con il target biologico, all’interno di una particolare tasca, complementare strutturalmente con il farmaco. Per

spiegarlo con un esempio, si può prendere in considerazione il metotressato: esso si inserisce bene nella tasca della

diidrofolato reduttasi (DHFR), in modo da instaurare dei legami ad idrogeno tra i vari ossigeni carbonilici (accettori) e i

gruppi amminici (donatori).

Acido Clavulanico: struttura chimica e meccanismo di azione.

L’acido clavulanico è un antibiotico. Utilizzato da solo ha scarsa potenza antibatterica e non

esercita alcun effetto: per questo viene somministrato, per via orale o parenterale, in

associazione con altri antibiotici, come l’amoxicillina. È un potente inibitore delle β-lattamasi

di molti batteri Gram (-).

Le β-lattamasi sono enzimi idrolitici prodotti da batteri resistenti alla penicillina e scindono l’anello β-lattamico,

Lo scopo degli inibitori, come l’acido clavulanico, è quello di legarsi

attaccandolo sul carbonio carbonilico.

covalentemente alle β-lattamasi per proteggere il gruppo lattamico e permettere alla penicillina di non essere idrolizzata

per poter passare la parete batterica e svolgere la sua funzione.

L’acido clavulanico è in grado di inattivare sia gli enzimi extracellulari che quelli di membrana, perché riesce a penetrare

attraverso la parete batterica: in questo modo: impedisce la distruzione degli antibiotici β-lattamici (penicilline e

e ne amplia l’attività e lo spettro d’azione nei confronti di molti ceppi resistenti.

cefalosporine)

Antitumorali alchilanti (mostarde azotate): strutture chimiche e meccanismo di azione.

Gli antitumorali intervengono a livello degli acidi nucleici, bloccando la replicazione e quindi la sintesi del materiale

genetico e proteico. Le mostarde azotate sono degli antitumorali alchilanti caratterizzati dalla presenza del gruppo β-

cloroetilaminico. Mostarda azotata (ammina secondaria)

È il primo prodotto che è stato scoperto e utilizzato. Venivano usate per curare

neoplasie e linfoidi, perché sono in grado di ridurre la massa tumorale, ma

.

provocando gravi effetti tossici

La mecloretamina (ammina terziaria)

È il primo antitumorale messo in commercio

Il meccanismo di azione è basato sulla formazione dello ione aziridinio (anello ciclico con azoto positivo) tramite attacco

nucleofilo dell’azoto sul carbonio in β. Lo ione aziridinio è reattivo verso i composti elettron ricchi (DNA): questi

provocano un attacco nucleofilo sullo ione aziridinio che va ad alchilare la posizione 7 dell’adenina e della guanina,

impedendo la separazione dei filamenti di DNA e di conseguenza la mitosi.

La formazione dello ione aziridinio dipende dall’effetto elettronico del gruppo R che si lega all’azoto del farmacoforo: se

R è elettron donatore, l’azoto ha il doppietto più disponibile ma le sostanze risultano essere molto reattive e tossiche;

attrattore, il doppietto dell’azoto è meno disponibile e per questo le sostanze tendono meno a reagire e

se R è elettron

sono meno tossiche.

Agonisti dei recettori alfa adrenergici: strutture, selettività e impiego terapeutico

L’attivazione dei recettori α-adrenergici provoca una stimolazione del SNC, diversa a seconda della zona in cui gli

agonisti agiscono. Gli agonisti α1 sono recettori post-sinaptici che agiscono a livello periferico, provocando

della pressione arteriosa. Gli agonisti α2, invece, sono recettori

vasocostrizione nasale con conseguente aumento

presinaptici che agiscono a livello centrale, provocando l’inibizione del rilascio della noradrenalina con conseguente

vasodilatazione e diminuzione della pressione arteriosa.

Un esempio di agonisti α-adrenergici sono le imidazoline: molecole molto basiche che vengono somministrate

localmente, possono agire sia a livello periferico che centrale.

agisce principalmente sui recettori α2 adrenergici postsinaptici (deputati al controllo

La clonidina

vasomotorio), con conseguente inibizione dell'attività sinaptica a livello periferico ed aumento di

quella vagale, con riduzione della frequenza cardiaca.

Può avere anche effetto analgesico ed è in grado di ridurre i sintomi da astinenza da sostanze da

abuso. È utilizzata come antipertensivo e viene somministrata per via orale o per via endovenosa,

in caso di emergenza.

L’anello aromatico delle imidazoline viene sostituito con un altro anello aromatico, formando il

naftalene: due anelli aromatici uniti.

La nafazolina è potente farmaco agonista, utilizzato come decongestionante nasale. Agisce

attivando i recettori postsinaptici α1, provocando costruzione.

sull’attività

Isomeria geometrica: definizione e sua influenza dei farmaci. Riportare alcuni esempi caratteristici.

L’isomeria geometrica definisce la disposizione dei gruppi funzionali nello spazio, intorno ad un elemento di rigidità,

come doppi legami o cicli, che impediscono la rotazione. In questi casi, la barriera energetica imposta dagli elementi di

rigidità è talmente alta che è possibile separare i due isomeri in due strutture stabili.

L’isomeria geometrica, dovuta ai doppi legami, viene indicata con E-Z oppure cis-trans:

• →

Z (cis) isomero in cui i gruppi a priorità maggiore sono dalla stessa parte

• &r