Domande Chimica tossicologica

DOMANDE CHIMICA TOSSICOLOGICA

1. Barbiturici

L'acido barbiturico si sintetizza a partire dall'acido malonico con l'urea, tuttavia, è privo di attività depressiva sul SNC poiché per tale attività è necessaria la sostituzione sul C5 a dare i barbiturici 5,5 di-sostituiti. Dal punto di vista chimico-fisico presentano 3 gruppi carbonilici per cui è possibile scrivere la forma enolica, inoltre nei barbiturici mono e bisostituiti si ha enolizzazione con la formazione di strutture lattamiche. A pH fisiologico, avendo una pKa compresa tra 7-8 (sono acidi deboli), sono in forma non ionizzata e quindi liposolubili per questo generalmente passano bene le barriere e vengono ben assorbiti. Parlando di solubilità si può parlare del Tiopentale, barbiturico ad azione ultrarapida, che presenta la sostituzione del C=O in posizione 2 con il C=S che porta ad un aumento notevole di liposolubilità. Per questo in pochi secondi raggiunge...

il SNC, dove svolge l'azione depressiva, ed è quindi utilizzato per indurre l'anestesia generale che deve essere poi mantenuta con un mix di anestetici. Il Tiopentale ha però un'azione poco duratura poiché è rapidamente ridistribuito dal SNC agli altri tessuti per questo il suo effetto svanisce molto presto. È proprio sulla base della durata d'azione, che dipende dalla sostituzione sul C5 e sull'N1, che possiamo classificare i barbiturici in lunga, intermedia, rapida e ultrarapida azione e sulla base di questo i vari barbiturici trovano impieghi terapeutici differenti. Infatti: - Sostituzione dei due H legati al C5 è fondamentale per l'attività - Sostituzione con radicali lineari a 5-6 atomi di C comporta un'azione depressiva sul SNC, così come la presenza di insaturazioni, mentre catene lineari più lunghe portano ad azione stimolante - Sostituzioni con anelli aromatici sul C5 portano ad

un’attività anticonvulsivante- Sostituzioni con catene lineari permette un’azione lunga, mentre cicloesenilici e ciclopenteniliciportano ad azione breve- Sostituzione dell’O sul C2 con S porta ad azione ultrarapida

A causa dei numerosi effetti collaterali molti impieghi terapeutici dei barbiturici sono stati sostituiti con l’utilizzo delle benzodiazepine, più sicure. Infatti non sono più particolarmente utilizzati come ipnotico-sedativiin caso di insonnia, ma vengono ancora utilizzati come anticonvulsivanti e come induttori di anestesia. I barbiturici sono ben assorbiti a livello orale e i Sali sodici sono assorbiti più rapidamente rispetto alle basilibere; sono poi metabolizzati prevalentemente per ossidazione dei radicali presenti sul C5 a dare metabolitiinattivi che vengono poi eliminati come tali o coniugati con acido glucuronico nelle urine. Tuttavia, nel caso detiopentale l’azione viene a cessare non è per

metabolizzazione a composti inattivi, ma per ridistribuzione e allontanamento del SNC. Recentemente è stato scoperta anche una possibile N-glicosilazione che avviene tuttavia soprattutto nelle popolazioni orientali come metodo di metabolizzazione dei barbiturici.

L'azione di questi farmaci è sul SNC poiché hanno azione depressiva su tutti i tessuti eccitabili. Tuttavia, siccome non alterano la percezione del dolore e la reazione ad esso finché non si ha perdita di coscienza, non si può fare affidamento su questi farmaci per avere un effetto sedativo-ipnotico in presenza di dolore. Hanno poi azione sul sonno, infatti questo processo fisiologicamente è suddiviso in due fasi:

- Sonno NON-REM sincronizzato o sonno ortodosso

- Sonno REM desincronizzato o sonno paradosso: è nel sonno REM che avvengono i sogni. I barbiturici vanno a modificare marcatamente il sonno REM, alterando il sonno fisiologico e portano ad essenza del sonno REM con

Possibili eventi psicotici. In funzione di questo non sono più utilizzati nel trattamento dell'insonnia, dove si prediligono le benzodiazepine come Alprazolam e Lorazepam.

Effetti psicologici: tali effetti dipendono molto dal soggetto che assume il farmaco poiché in alcuni casi, a basse dosi, si può avere sollevamento dall'ansia, in altri invece si ha aumento dell'aggressività, atassia e alterazione della coordinazione motoria. Danno dipendenza psico-fisica e instaurano tolleranza la quale è dovuta all'induzione degli enzimi metabolici e alla ridotta risposta dei neuroni ai barbiturici stessi. Questo porta il soggetto a aumentare progressivamente la dose fino a poter arrivare a dosi molto tossiche; la dipendenza psichica si instaura a dosaggi di circa 500mg e porta il soggetto al bisogno di continuare ad assumere la sostanza. Tuttavia, l'interruzione porta a sindromi di astinenza con sintomatologia varia che va dall'agitazione,

irritabilità, palpitazioni fino al delirio che si può verificare anche da 2-4 giorni dall'ultima assunzione. Sono sostanze iscritte in tabella del DPR 309/90 ed in particolare nella tabella II del DPR modificato dalla legge 49 del 2006. Nella tabella II sez. A sono presenti tutti i barbiturici a breve, intermedia e lunga durata d'azione; nella sezione C sono presenti i preparati monocomponenti che presentano il fenobaritale e il berbexaclone; nella tabella II sezione D sono presenti i barbiturici in associazione ad altri PA. 2. Allucinogeni psichedelici Gli allucinogeni psichedelici sono una classe di sostanze d'abuso in grado di dare alterazioni delle percezioni sensoriali, allucinazioni visive, uditive, stati dissociativi... il termine psichedelico deriva dal termine psicotomimetico ad indicare effetti simil psicosi. L'esperienza psichedelica è infatti caratterizzata da uno stato di ipersensibilità generalizzata con un ricordo conscio evividodell'esperienza stessa. Una delle esperienze più particolari è la sinestesia, cioè la percezione distortadei sensi dove, per esempio, una percezione uditiva viene percepita come una percezione visiva;tuttavia, si può andare incontro anche alla distruzione dell'ego che può essere anche molto pericolosoperché il soggetto non si ricorda chi è, il proprio nome fino ad arrivare a comportamenti distruttivi.Gli allucinogeni psichedelici sono divisi in classi:- Derivati feniletilamminici: all'interno di questa classe fa parte la mescalina. Questa molecola hauna struttura amfetamina-simile, con un anello fenolico a cui è legata una catena etilamminica. Lamescalina è una sostanza stupefacente che si torva all'interno di un particolare cactus messicanonominato Peyote. Rispetto ad altri allucinogeni la mescalina ha effetti molto minori, la sua attivitàinfatti non è molto elevata, tuttavia,

la somministrazione del fitocomplesso porta ad un effetto sinergico. In questa classe troviamo anche le metossiamfetamine proprio perché la metossilazione si è visto essere responsabile di una maggiore attività serotoninergica con conseguente maggiori effetti allucinatori. Tra questi si ha il DOM che ha effetti simili alla mescalina, quindi molto meno potente dell'LSD, ma a dosaggi minori. E il TMA che può essere presente in diversi isomeri ed è caratterizzato da allucinazioni visive piacevoli e non spiacevoli post- uso per cui bisogna stare attenti per il maggior potenziale d'abuso.

Derivati indolaminici: all'interno di questa classe abbiamo l'accucinogeno psichedelico più importante, l'LSD, e le triptamine sostituite (psilocina e dimetiltriptamina). L'LSD è un derivato semisintetico dell'acido lisergico che è un derivato dall'Ergot ed è estratto dal fungo Claviceps purpurea. Tale

fungo può andare ad attaccare diversi cereali, come la segale (segale cornuta) enei tempi antichi è stato responsabile di diverse epidemie. Nel 1938 Hoffman sintetizzo l'LSD perla prima volta e si autosomministrò microgrammi do sostanza per poterne capire gli effetti; egliriporta che solo dopo una notte di riposo gli effetti erano scomparsi ed era tornato alla normalità.2 L'LSD è infatti un potentissimo allucinogeno poiché va ad agire sul sistema serotoninergico,potenziando la sinapsi, e ha affinità elevata per il recettore 5-HT2A. Tuttavia tale molecola haanche effetti secondari ma il meccanismo non è ancora del tutto chiarito. Generalmente vineeassorbito bene per via orale e viene assunto ai dosaggi di 25-300 microgrammi, viene ampiamentedistribuito al SNC e viene poi metabolizzato a diversi metaboliti con il 13,14-idrossiLSD oppure l'N-demetilLSD...la durata d'azione è di 6-8h. Questa

sostanza stupefacente inizia ad essere utilizzata in America negli anni '60-'70 soprattutto dagli hippy e solo negli anni successivi viene utilizzata molto anche in Italia. Per quanto riguarda questa droga non si può parlare di vera e propria dipendenza fisica e nemmeno psichica poiché in molti soggetti lascia sensazioni spiacevoli post-uso, ma in soggetti predisposti si può instaurare. Al giorno d'oggi si sta pensando una possibile applicazione in ambito psichiatrico, in particolare nella depressione maggiore e nel disturbo ossessivo compulsivo, anche perché si pensi che per gli effetti che ha possa andare a migliorare e facilitare anche il rapporto con lo psicoterapeuta. Inoltre, è in grado di riportare alla luce ricordi passati dimenticati dal soggetto e questo può essere importante proprio per il percorso psicologico. All'interno di questa classe fanno parte anche psilocina e psilocibina, PA dei funghi allucinogeni. In realtàla psilocibina è convertita a psilocina nell'organismo e ha un'azione simile a quella dell'LSD, ma molto meno potente, poiché va ad agire sul sistema serotoninergico con affinità per i recettori 5-HT2A dando così importanti effetti allucinogeni. Generalmente sono venduti in forma essiccata e vengono ben assorbiti a livello orale. Sono ovviamente inseriti in tabella del DPR309/90, ma la particolarità è che le spore non contenendo i PA non sono stupefacenti, ma dalla coltivazione delle spore stesse si possono ottenere funghi allucinogeni. La dimetiltriptamina è anche definita l'LSD dell'uomo d'affari poiché ha effetti simili all'LSD ma una durata d'azione molto minore. Derivati arilcicloesamminici: all'interno di questa classe fanno parte sostanze che non agiscono sul sistema serotoninergico, a differenza di quelle precedenti, ma sul sistema glutammatergico. In particolare, sia Ketamina.essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare, mentre la PCP viene principalmente assunta per via orale. Entrambi i farmaci agiscono bloccando i recettori NMDA nel cervello, che sono coinvolti nella trasmissione del dolore e nella regolazione dell'umore. L'effetto principale di queste sostanze è la produzione di un'analgesia dissociativa, che può portare a una sensazione di separazione dal proprio corpo e dall'ambiente circostante. Altri effetti comuni includono l'euforia, l'alterazione della percezione sensoriale e la distorsione del tempo e dello spazio. Tuttavia, sia la PCP che la ketamina possono anche causare effetti collaterali indesiderati, come allucinazioni, paranoia, ansia e disturbi del movimento. Pertanto, è importante utilizzare queste sostanze solo sotto la supervisione di un medico qualificato e nel rispetto delle dosi consigliate.