Domande principali di Chimica Farmaceutica

Metabolismo tossificante: descrivere il processo e riportare alcuni esempi caratteristici

È un processo in cui il farmaco può subire un’attivazione chimica e portare a prodotti tossici.

Il metabolismo tossificante

Le sostanze, che portano alla formazione di gruppi elettrofili o radicali liberi, hanno una maggiore predisposizione a fare un metabolismo tossificante perché formano legami covalenti per i quali la macromolecola risulta poi danneggiata.

Alcuni farmaci, come antitumorali e antidepressivi, contengono il gruppo idrazinico e sono quindi soggetti a formare dei prodotti tossici. Il gruppo idrazinico, generalmente, ha una forte capacità di fare legami ionici e portare alla liberazione di azoto e di un alcano. Dal suo metabolismo, però, si possono formare, per scissione omolitica, delle specie radicaliche molto reattive e tossiche che tendono a legarsi covalentemente a qualcosa, per esempio alle macromolecole biologiche.

−ℌ ′ − − − → − − → − = 2+ − = → − → () + ()2 2° − = → + ° + 2

In presenza di ossigeno, il gruppo nitro cede l’elettrone acquistato all’ossigeno, formando, in ambiente aerobico, delle specie altamente reattive che tendono a legarsi ad altre molecole, ossidandole.

2−° −° ° − → − → → + 2 2 2 2 2

In ambiente anaerobico, invece, il gruppo nitro continua a ridursi fino ad ottenere un’ammina, che non è tossica per la cellula.

−° − → − → − = → − → − 2 2 2

Spiegare il significato di enantioselettività e interazione a tre punti nell’azione dei farmaci

L’enantioselettività è un fenomeno che si manifesta quando una macromolecola biologica chirale, enzima o recettore interagisce con due isomeri ottici (R o S), quindi anch’essi composti chirali, dando due enantiomeri, con identiche proprietà chimico-fisiche ma diversa farmacocinetica.

Per spiegare l’enantioselettività, è stato proposto un modello, detto “interazione a tre punti”, partendo dallo studio dell’interazione delle catecolamine con un possibile target. È stato osservato che l’isomero R della noradrenalina instaura tre legami: un legame ionico attraverso il gruppo amminico protonabile, un legame a idrogeno con il gruppo ossidrilico della ramificazione e un legame idrofobico mediante l’anello catecolico ingombrante.

L’isomero S della noradrenalina, invece, riesce a fare solo due legami, quello ionico e quello idrofobico, perché il gruppo ossidrilico non interagisce essendo posizionato dalla parte opposta rispetto all’isomero R. Stessa cosa vale anche per la Dopamina: nonostante sia assente il gruppo ossidrilico e non sia una molecola chirale, instaura gli stessi legami dell’isomero S della noradrenalina, ovvero un legame ionico con il gruppo amminico protonabile e un legame idrofobico con l’anello catecolico.

Da questa analisi, si deduce che l’enantioselettività non si verifica solo per le molecole chirali, ma dipende dal tipo di legami instaurati dall’enantiomero: più potente sarà quest’ultimo, maggiore è il numero di legami che la molecola instaura con il suo target. Quindi, per avere enantioselettività, la reazione deve produrre un eccesso enantiomerico e l’enantiomero inattivo, o meno attivo, deve essere allontanato o va dimostrato che non dà alcuna interferenza.

Somministrando infatti una miscela racemica, gli enantiomeri sono presenti con la stessa percentuale, sarebbe come prendere due farmaci contemporaneamente.

Lo studio dell’enantioselettività permette di avere informazioni sui meccanismi di azione dei farmaci, sulle relazioni struttura-attività e sui loro modi di interagire con i siti attivi. Per esempio, tanto più potente è il farmaco prescritto e tanto minore sarà la dose da somministrare.

Ciclofosfamide: struttura, meccanismo di bioattivazione e di azione, impiego terapeutico

La ciclofosfamide è un profarmaco capace di arrestare l’accrescimento e la divisione cellulare.

Viene utilizzata sia per la terapia della leucemia sia per il trattamento di tumori solidi. A seconda dei casi, viene somministrata per via orale, intravenosa o intramuscolare.

Questa molecola fu sintetizzata con l’idea che si attivasse a livello del tumore, dopo l’apertura dell’anello ad opera di enzimi presenti in quantità maggiore rispetto ai tessuti normali. In realtà questo profarmaco si attiva nel fegato attraverso un’ossidazione microsomiale, seguita dall’apertura dell’anello.

La ciclofosfamide si può attivare sia nelle cellule epatiche che nelle cellule tumorali, perché entrambe presentano la fosfoammidasi, un enzima capace di trasformare il profarmaco nel composto attivo, tramite idrolisi del legame azoto-fosforo, dopo l’apertura dell’anello.

L’azoto, infatti, finché è legato al fosforo, sotto forma di fosfonamide, è povero del suo doppietto elettronico e non ripristinare la mostarda originale per poi formare lo ione aziridinio.

Antracicline: strutture, SAR, meccanismo di azione, usi terapeutici e effetti secondari

Le antracicline sono antibiotici antitumorali che interagiscono con il DNA.

Sono costituite da un sistema chinonico, antrachinone, tetraciclico, naftacene, legato ad uno zucchero, daunosammina.

L’antrachinone ha una struttura completamente piana, perché aromatica, che può ridursi e ossidarsi senza problemi. Il quarto anello, invece, non ha più una struttura planare ma satura e tridimensionale, con due stereocentri.

Lo zucchero legato è molto nucleofilo ed è il primo ad interagire con l’acido nucleico. Il gruppo amminico sullo zucchero può essere metilato o introdotto in cicli, purché mantenga le sue caratteristiche basiche.

Il gruppo ossidrilico sul C9 è essenziale perché si può ruotare e permette alla molecola di disporsi nella giusta posizione.

L’antrachinone si posiziona in mezzo alla doppia elica, andando ad interagire con le basi per provocare una deformazione ed allungamento dell’elica. In questo modo, impediscono la trascrizione e bloccano la mitosi.

L’antrachinone e le basi interagiscono tramite dei legami ionici e successivamente intervengono le forze di Van der Waals e i legami a idrogeno per stabilizzare il complesso.

Se somministrate in dosi molto alte, la porzione antrachinonica si riduce e forma delle specie radicaliche OH° molto reattive e tossiche: esse danneggiano il DNA e innescano l’apoptosi soprattutto delle cellule del cuore. Per ridurre la tossicità, vengono impiegati degli antiossidanti naturali, come i tocoferoli, che sono in grado di disattivare i radicali.

Hanno uno spettro d’azione molto ampio verso leucemie e tumori.

Sulfamidici: struttura generale, SAR, meccanismo di azione e impiego terapeutico

Spiegare i motivi alla base dell’azione dei sulfamidici intestinali riportandone le strutture chimiche

I sulfamidici sono stati i primi farmaci chemioterapici antibatterici, non derivati dai metalli. Venivano maggiormente utilizzati in passato per trattare, a livello sistemico, qualsiasi tipologia di infezione batterica perché permettevano di avere farmaci efficaci e poco tossici: oggi, invece, si preferisce utilizzare gli antibiotici, anche se hanno una minore farmaco resistenza, rispetto ai sulfamidici, nei confronti dei batteri.

I due gruppi sostituenti NH e SO devono essere in para. SO è un gruppo elettron attrattore 2 2 2 che rende il gruppo NH acido, mentre l’ammina conferisce caratteristiche basiche: dunque, i sulfamidici sono composti anfoteri, poiché possono sciogliersi sia in ambiente acido che in ambiente basico, dando sali deboli con acidi e basi. L’anello benzenico non deve essere ulteriormente sostituito.

Per R sono preferibili gruppi elettron attrattori, in modo da avere un aumento della polarizzazione del legame e della pKa dell’idrogeno di NH: la molecola è resa più acida.

La presenza di gruppi metossili OCH 3 sull’eterociclo aumentano l’emivita perché c’è una maggiore interazione con le proteine plasmatiche. I sulfamidici hanno una tossicità selettiva per le cellule procariote, andando ad inibire l’enzima PTS, pteroato o pteroilglutammatosintetasi, responsabile della sintesi dell’acido diidrofolico.

L’azione dei sulfamidici avviene tramite due meccanismi molecolari: il primo di inibizione dell’enzima PTS, mentre l’altro di sintesi letale in cui l’acido p-amminobenzoico viene sostituito con un sulfamidico impedendo la formazione dell’acido diidrofolico.

I sulfamidici possono essere classificati in base alla solubilità, al legame con le proteine plasmatiche e al riassorbimento tubulare, come:

• Sulfamidici intestinali sono scarsamente assorbiti perché si solubilizzano a livello dell’intestino. Hanno un’azione localizzata esclusivamente sull’intestino e non entrano mai nel plasma: l’azoto, infatti, viene prima derivatizzato e poi liberato con l’acido-bicarbossilico, che ha un OH libero. Questo diventa O e non viene riassorbito nel plasma, ma anzi permane a lungo nell’intestino. Esempio: Succinilsulfatiazolo e Salazopirina.
• Sulfamidici urinari vengono riassorbiti ed escreti velocemente perché, essendo idrofili, hanno una bassa percentuale di fare dei legami con le proteine plasmatiche. Esempio: Sulfisossazolo.
• Sulfamidici sistemici vengono assorbiti velocemente, ma lentamente sono escreti perché, essendo lipofili, hanno un’alta percentuale di fare dei legami con le proteine plasmatiche. Esempio: Sulfadiazina e Sulfadimetossina.

Legame idrogeno: definizione, descrivere i gruppi coinvolti e sua importanza nella interazione farmaco-macromolecola bersaglio

Riportare alcuni esempi

Un atomo di idrogeno, legato ad un atomo più elettronegativo attraverso un legame covalente, interagisce con il doppietto elettronico di un altro atomo posto sullo stesso piano e ad una distanza opportuna: sull’atomo di idrogeno si sviluppa una parziale carica positiva che attrae l’altro atomo, con parziale carica negativa. In questo modo, il legame ad idrogeno si polarizza.

Il legame ad idrogeno, preso singolarmente, è addirittura meno forte del legame ionico, ma è in grado di formarsi e rompersi con maggior facilità e in minor tempo.

Gli atomi coinvolti nel legame ad idrogeno sono: O, N, F, S, Cl e possono comportarsi da accettori o donatori di legame ad idrogeno a seconda del gruppo in cui si trovano a far parte all’interno di una molecola. “Accettori” sono quelli che hanno dei doppietti elettronici liberi e disponibili per instaurare un legame ad idrogeno, “Donatori” sono invece quelli che hanno un atomo di idrogeno che può essere donato ad un altro atomo, privo di H, per fare.

L’acqua, per esempio, è sia accettore che donatore di legami ad idrogeno, perché l’ossigeno ha due doppietti liberi che possono fare due legami ad idrogeno e due atomi di idrogeni che possono essere donati. Lo stesso vale per i farmaci, i quali hanno gruppi capaci di dare legami ad idrogeno sia come accettori, ossidrili e carbonili, che come donatori, ossidrili, ammine e immine, di protoni.

Maggiore è il numero di legami ad idrogeno instaurati, maggiore stabilità ha quella data molecola. Proprio per questa sua caratteristica di conferire stabilità anche alle strutture molecolari più complesse, lo ritroviamo nelle strutture secondarie e terziaria delle proteine, nella doppia elica del DNA, ma soprattutto nelle interazioni biologiche tra farmaco e macromolecola. Inoltre, svolge un ruolo essenziale nell’accoppiamento delle basi degli acidi nucleici per determinare il codice genetico.

L’interazione tra farmaco e macromolecola avviene quando il farmaco presenta gruppi funzionali in grado di instaurare dei legami con il target biologico, all’interno di una particolare tasca, complementare strutturalmente con il farmaco. Per spiegarlo con un esempio, si può prendere in considerazione il metotressato: esso si inserisce bene nella tasca della diidrofolato reduttasi (DHFR), in modo da instaurare dei legami ad idrogeno tra i vari ossigeni carbonilici, accettori, e i gruppi amminici, donatori.

Acido clavulanico: struttura chimica e meccanismo di azione

L’acido clavulanico è un antibiotico. Utilizzato da solo ha scarsa potenza antibatterica e non esercita alcun effetto: per questo viene somministrato, per via orale o parenterale, in associazione con altri antibiotici, come l’amoxicillina. È un potente inibitore delle β-lattamasi di molti batteri Gram (-).

Le β-lattamasi sono enzimi idrolitici prodotti da batteri resistenti alla penicillina e scindono l’anello β-lattamico, attaccandolo sul carbonio carbonilico. Lo scopo degli inibitori, come l’acido clavulanico, è quello di legarsi covalentemente alle β-lattamasi per proteggere il gruppo lattamico e permettere alla penicillina di non essere idrolizzata per poter passare la parete batterica e svolgere la sua funzione.

L’acido clavulanico è in grado di inattivare sia gli enzimi extracellulari che quelli di membrana, perché riesce a penetrare attraverso la parete batterica: in questo modo impedisce la distruzione degli antibiotici β-lattamici, penicilline e cefalosporine, e ne amplia l’attività e lo spettro d’azione nei confronti di molti ceppi resistenti.

Antitumorali alchilanti (mostarde azotate): strutture chimiche e meccanismo di azione

Gli antitumorali intervengono a livello degli acidi nucleici, bloccando la replicazione e quindi la sintesi del materiale genetico e proteico. Le mostarde azotate sono degli antitumorali alchilanti caratterizzati dalla presenza del gruppo β-cloroetilaminico.

Mostarda azotata (ammina secondaria). È il primo prodotto che è stato scoperto e utilizzato. Venivano usate per curare neoplasie e linfoidi, perché sono in grado di ridurre la massa tumorale, ma provocando gravi effetti tossici.

La mecloretamina (ammina terziaria) è il primo antitumorale messo in commercio.

Il meccanismo di azione è basato sulla formazione dello ione aziridinio, anello ciclico con azoto positivo, tramite attacco nucleofilo dell’azoto sul carbonio in β. Lo ione aziridinio è reattivo verso i composti elettron ricchi, DNA: questi provocano un attacco nucleofilo sullo ione aziridinio che va ad alchilare la posizione 7 dell’adenina e della guanina, impedendo la separazione dei filamenti di DNA e di conseguenza la mitosi.

La formazione dello ione aziridinio dipende dall’effetto elettronico del gruppo R che si lega all’azoto del farmacoforo: se R è elettron donatore, l’azoto ha il doppietto più disponibile ma le sostanze risultano essere molto reattive e tossiche; se R è elettron attrattore, il doppietto dell’azoto è meno disponibile e per questo le sostanze tendono meno a reagire e sono meno tossiche.

Agonisti dei recettori alfa adrenergici: strutture, selettività e impiego terapeutico

L’attivazione dei recettori α-adrenergici provoca una stimolazione del SNC, diversa a seconda della zona in cui gli agonisti agiscono. Gli agonisti α1 sono recettori post-sinaptici che agiscono a livello periferico, provocando vasocostrizione nasale con conseguente aumento della pressione arteriosa. Gli agonisti α2, invece, sono recettori presinaptici che agiscono a livello centrale, provocando l’inibizione del rilascio della noradrenalina con conseguente vasodilatazione e diminuzione della pressione arteriosa.

Un esempio di agonisti α-adrenergici sono le imidazoline: molecole molto basiche che vengono somministrate localmente, possono agire sia a livello periferico che centrale.

La clonidina agisce principalmente sui recettori α2 adrenergici postsinaptici, deputati al controllo vasomotorio, con conseguente inibizione dell'attività sinaptica a livello periferico ed aumento di quella vagale, con riduzione della frequenza cardiaca.

Può avere anche effetto analgesico ed è in grado di ridurre i sintomi da astinenza da sostanze da abuso. È utilizzata come antipertensivo e viene somministrata per via orale o per via endovenosa, in caso di emergenza.

L’anello aromatico delle imidazoline viene sostituito con un altro anello aromatico, formando il naftalene: due anelli aromatici uniti.

La nafazolina è potente farmaco agonista, utilizzato come decongestionante nasale. Agisce attivando i recettori postsinaptici α1, provocando vasocostrizione.

Isomeria geometrica: definizione e sua influenza dei farmaci

Riportare alcuni esempi caratteristici

L’isomeria geometrica definisce la disposizione dei gruppi funzionali nello spazio, intorno ad un elemento di rigidità, come doppi legami o cicli, che impediscono la rotazione. In questi casi, la barriera energetica imposta dagli elementi di rigidità è talmente alta che è possibile separare i due isomeri in due strutture stabili.

L’isomeria geometrica, dovuta ai doppi legami, viene indicata con E-Z oppure cis-trans:

• → Z (cis) isomero in cui i gruppi a priorità maggiore sono dalla stessa parte.
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