Domande principali di Chimica Farmaceutica

Il grado di ionizzazione di una sostanza può portare a conseguenze negative a livello della farmacocinetica ma, allo

stesso tempo, è importante per la farmacocinetica e quindi per l’interazione con il target biologico.

attiva è la specie ionizzata, l’attività aumenta con il grado di ionizzazione. Viceversa, se la forma attiva

Quando la forma

è la specie non ionizzata, l’attività diminuisce con il grado di ionizzazione.

Nei farmaci caratterizzati da gruppi ionizzabili, l’azione biologica è dovuta alla specie ionizzata mentre le migliori

proprietà farmacocinetiche sono quelle riferite alla specie indissociata. Ciò è dovuto al fatto che, quando il farmaco entra

si viene a stabilire un’interazione ionica

nel sito attivo della macromolecola, tra le specie cariche positivamente o

negativamente del farmaco rispettivamente con un residuo amminoacidico (della macromolecola) ionizzato sottoforma

- +

di COO o NH(R ) .

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Legame di Van der Waals e legame idrofobico: definizione e indicare quali tipi di sottostrutture di farmaci e

delle macromolecole biologiche sono coinvolti.

Il legame di Van der Waals è un’interazione elettrostatica che si origina da dipoli transitori, dove la distribuzione

di gruppi neutri non polari non è mai del tutto simmetrica o regolare. L’energia di queste interazioni dipende

elettronica

dalla distanza tra gli atomi e diminuisce con la distanza: il minimo di energia, e quindi la massima attrazione, corrisponde

alla somma dei raggi di Van der Waals dei due atomi.

Il legame di Wan der Waals è importante soprattutto per i farmaci che hanno catene alifatiche e gruppo aromatici e nella

stabilizzazione delle molecole proteiche e delle membrane cellulari. Questo tipo di interazione rafforza il legame che si

instaura tra farmaco e macromolecola biologica.

Le interazioni idrofobiche sono interazioni deboli che diminuiscono i contatti delle sostanze non polari con l’acqua. Esse

si originano perché le molecole d’acqua preferiscono formare interazioni più forti (legami a idrogeno) tra loro piuttosto

che con molecole non polari. Di conseguenza, le zone apolari delle macromolecole sfuggono dall’ambiente acquoso,

nascondendosi all’interno della macromolecola stessa.

I soluti idrofobici non causano interazioni con il solvente polare, ma anzi la loro introduzione determina un aumento in

entalpia. Quindi, la dissoluzione di molecole idrofobiche determina una diminuzione in entropia e, per minimizzare

questa perdita di entropia, i sistemi tendono a "nascondere" internamente i soluti apolari, organizzando il minor numero

di molecole d'acqua intorno ad essi.

Essendo presenti in numero elevato, tali interazioni stabilizzano la struttura delle macromolecole, a livello trans

e facilitano l’interazione con i farmaci.

membranale, Il sito di riconoscimento delle proteine si trova generalmente

all’interno, dove sono collocati i gruppi non polari per stare lontani dall’acqua.

5-Fluorouracile: struttura, usi terapeutici e meccanismo di azione

Il 5-fluorouracile è un inibitore enzimatico che viene usato come farmaco antimetabolita antitumorale.

L’inibizione è dovuta alla presenza del fluoro: il fluoro, da un punto di vista sterico, ha le stesse

dimensioni dell’idrogeno, quindi l’enzima non ha problemi a legarsi al suo sito attivo, però, è molto più

elettron attrattore dell’idrogeno. Una volta che si lega al 5-FU con attacco nucleofilo sul C6, l’enzima

non riesce a metabolizzarsi perché il fluoro ha una scarsa tendenza ad uscire sottoforma di catione

(diversamente da quanto accade se l’enzima si fosse legato all’idrogeno).

Il 5-FU deve essere attivato per coniugazione con uno zucchero e successiva fosforilazione, per poter svolgere la sua

bloccare in modo irreversibile l’enzima. L’attività antitumorale è dovuta principalmente a due fattori:

attività e 1. Il 5-FU, nella sua forma attiva, si comporta da substrato suicida

(formazione di un complesso ternario) e blocca l’enzima timidilato

sintetasi, impedendo la trasformazione del substrato naturale (Uridina) in

Timidina. attacca la posizione 6 della

Un residuo nucleofilo di cisteina dell’enzima

e l’enolato equivalente C5 attacca il 5-10-metilene

5-fluorouridina

tetraidrofolato, formando un complesso ternario.

2. Si formano degli intermedi florurati che vengono incorporati al DNA, impedendone lo sviluppo e provocando errori

e quindi nell’accoppiamento delle basi.

nella trascrizione

Legame covalente

Il legame covalente è il legame più forte che si può instaurare tra una molecola biologica e un farmaco. Sono pochi i

farmaci che fanno questo tipo di legame, perché porta ad un blocco permanente dell’interazione e forma legami molto

stabili e irreversibili. La sua formazione è preceduta da legami deboli reversibili che conducono le due molecole ad una

distanza sufficiente per instaurare il legame.

Non si trova molto facilmente nelle strutture delle molecole, perché può essere causa di elevata tossicità e bloccare

l’attività della molecola biologica per lungo tempo: per evitare ciò, possono intervenire le reazioni metaboliche che

scindono il legame con dispendio di energia oppure si introducono degli antidoti che ripristinano la situazione iniziale.

Tuttavia, ci sono anche dei farmaci che stabiliscono legami covalenti con il loro target, se questo è un microorganismo

o cellula tumorale.

Legame di chelazione o di coordinazione

Il legame di coordinazione permette ad un elemento metallico di legarsi agli eteroatomi presenti nella molecola. Il legante

è una molecola o uno ione contenente un atomo donatore che ha uno o più doppietti elettronici non condivisi che

possono essere utilizzati per formare legami con lo ione metallico centrale. Gli atomi o ioni che hanno tali caratteristiche

sono alogeni, ossigeno, azoto…

Gli ioni metallici si possono ritrovare nelle proteine e negli enzimi, dove i metalli sono coordinati con i gruppi funzionali

gruppo eme dell’emoglobina), in modo da

delle catene laterali degli amminoacidi, o con altre strutture chimiche (es:

creare dei veri e propri complessi. Una caratteristica dei composti di coordinazione costituiti da elementi di transizione

è quella di avere spesso colorazioni intense e brillanti ed inoltre, i composti dei metalli di transizione sono spesso

paramagnetici.

Il legame di coordinazione trova impiego come antidoto, in caso di avvelenamento, per eliminare i metalli pesanti

presenti nel sangue.

Legami dipolari

I legami dipolari sono interazioni deboli che, se presenti in grandi quantità, aumentano la stabilità della struttura del

farmaco e le sue interazioni con il farmaco. I dipoli si formano per una distribuzione non simmetrica degli elettroni dei

legami C-X, dove X=ossigeno, azoto, zolfo, alogeni.

I legami che coinvolgono i dipoli sono:

 Legami dipolo-dipolo si instaurano tra molecole polari

 Legami ione-dipolo si formano tra uno ione e una o più molecole polari. Queste rivolgono verso lo ione la parte

con segno opposto della carica elettrica dello stesso ione. Questa interazione è responsabile della dissoluzione

delle sostanze polari in acqua

 Legami ione-dipolo indotto si formano quando uno ione induce la formazione di un dipolo non permanente

(indotto) in una molecola apolare. Questa interazione spiega la piccola solubilità in solventi apolari e la

fissazione reversibile dell’ossigeno sullo ione Fe dell’emoglobina

2+

La presenza di interazioni dipolari porta la molecola ad avere un alto punto di ebollizione e un basso punto di fusione.

Legame a trasferimento di carica

Il legame a trasferimento di carica si instaura tra parti (e non atomi) di due molecole diverse, poste ad una distanza

opportuna. Affinché sia possibile il trasferimento di carica, è necessario che una delle due parti abbia una quantità di

elettroni in eccesso che può donare all’altra parte, che deve essere povera di elettroni.

Il donatore può essere una molecola contenente sistemi insaturi, aromatici elettron ricchi oppure eteroatomi con

doppietti di non legame. L’accettore può essere invece una molecola aromatica elettron povera.

Antimetaboliti

Gli antimetaboliti sono inibitori enzimatici che agiscono sugli enzimi coinvolti nella duplicazione e trascrizione del DNA

e sulla sintesi delle proteine codificate dal DNA. Possono avere attività antitumorale, perché interferiscono con la

biosintesi delle strutture necessarie alla duplicazione delle cellule tumorali.

Hanno una struttura così tanto analoga al metabolita naturale che spesso gli enzimi li scambiano, infatti sono ottenuti a

partire da modificazioni (es: modificazione delle basi azotate) dei substrati naturali su cui agiscono. Non subiscono le

stesse reazioni chimiche e non producono lo stesso effetto dei substrati naturali.

Generalmente sono dei profarmaci, in quanto i nucleotidi non possono essere somministrati come tali perché non

penetrano le membrane cellulari e dunque deve essere attivato dall’organismo, per fosforilazione o poliglutammazione,

per poter agire.

Antimetabolita pirimidinico (5-fluorouracile)

Interferone

L’interferone è una glicoproteina prodotta dalla cellula ospite infettata dal virus, ancora prima della risposta immunitaria

e quindi della produzione di anticorpi. Esso viene liberato nel fluido extracellulare e penetra nelle cellule attraverso un

recettore specifico come segnale per limitare la propagazione dell’infezione.

Il meccanismo di protezione dal virus avviene secondo varie fasi:

1) Il DNA virale induce la sintesi di un RNA messaggero che viene tradotto nella proteina interferone

2) La proteina interferone lascia la cellula e si lega ad una cellula, non infettata, in corrispondenza di un recettore

di membrana codificato da un cromosoma

3) Il cromosoma sintetizza un RNA messaggero che viene tradotto in una proteina antivirale che protegge la

cellula. La produzione della proteina antivirale è indotta dall’interferone

4) Il nuovo virus si lega a questa cellula e vi penetra, ma non riesce a moltiplicarsi perché la proteina antivirale

dell’RNA o con la sintesi proteica.

interferisce con la sintesi

Isomeria ottica

L’isomeria ottica permette di identificare sperimentalmente due enantiomeri in base al loro potere rotatorio e dal segno

dell’angolo di rotazione del piano della luce

d (+) o l (-) polarizzata. Questa indicazione non dà informazioni sulla

configurazione assoluta delle due molecole, perché è un’operazione che va condotta con metodi spettroscopici e

cristallografici. Esistono, però, due modi principali per indicare la configurazione assoluta di una molecola chirale:

Sistema D-L viene utilizzato principalmente p