Domande aperte farmacognosia

Concentrazioni intracellulari di cAMP nei meccanismi di trasduzione del segnale: meccanismi ed effetti della sua aumentata formazione, significato biologico e modulazione farmacologica

La formazione di cAMP dipende dall'adenilato ciclasi, un enzima ubiquitario che converte ATP in cAMP. L'attività dell'adenilato ciclasi dipende da numerosi neurotrasmettitori e ormoni che interagiscono con le GPCR. Alcuni di questi recettori stimolano l'attività dell'enzima, altri la inibiscono.

L'attivazione della proteina Gs rappresenta il principale meccanismo di stimolazione dell'adenilato ciclasi. La subunità alfa s - GTP è in grado di interagire direttamente con tutte le forme di adenilato ciclasi stimolandone l'attività. Questo provoca un aumento della concentrazione di cAMP.

L'attivazione della proteina Gi o G0 provoca invece l'inibizione dell'adenilato ciclasi e quindi una diminuzione nei

livelli di cAMP.Il cAMP regola la PKA (proteina chinasi A). In assenza di cAMP la PKA è formata da due subunità regolatoriee due subunità catalitiche unite a formare un complesso tetramerico inattivo. All'aumentare della concentrazione di cAMP, questo si lega alle subunità regolatorie causando il distacco di quelle catalitiche. Le subunità catalitiche sono quindi libere di fosforilare specifiche proteine, regolandone l'attività. L'attivazione della PKA da parte del cAMP controlla svariate funzioni cellulari, quali l'attività di canali ionici, reazioni metaboliche, la trascrizione di geni specifici, l'attività cardiaca, il rilasciamento delle cellule muscolari lisce, la secrezione, il differenziamento e la proliferazione.

Il cAMP non agisce solo attraverso la PKA. In alcuni casi può svolgere il ruolo di secondo messaggero anche attraverso altri meccanismi. Ad esempio in alcuni sistemi può

legarsi direttamente a canali cationici di membrana attivandoli e inducendo un flusso di Na+, K+, Ca2+ nella cellula. Il canale f del nodo seno-atriale è uno degli esempi più importanti di questo tipo di regolazione.

8. La somministrazione orale: assorbimento, biodisponibilità, effetto di primo passaggio.

Assorbimento: il meccanismo principale che controlla l'assorbimento del farmaco dal lume gastro-intestinale al sangue è la diffusione passiva. Pertanto l'assorbimento è influenzato principalmente dal coefficiente di ripartizione del farmaco e dalla sua eventuale ionizzazione. Il coefficiente di ripartizione è indice della lipofilicità/idrofilicità del farmaco. Per essere assorbito deve essere lipofilo in modo da poter attraversare le membrane, ma deve avere anche un certo grado di idrofilicità perché all'interno della cellula l'ambiente è acquoso. L'assorbimento avviene maggiormente

nell'intestino tenue perché è dotato di una grandissima superficie di assorbimento. Inoltre il piccolo intestino è permeabile anche a piccole molecole, anche se hanno coefficiente di ripartizione basso. Per questi tipi di farmaci l'assorbimento dipende soprattutto dal flusso ematico dell'intestino. Per le grosse molecole invece l'assorbimento è più lento e indipendente dal flusso ematico. Nello stomaco invece l'assorbimento è relativamente basso perché la mucosa gastrica è poco estesa e scarsamente permeabile a molecole poco lipofile. Pertanto lo stomaco rappresenta un sito di accumulo del farmaco che viene rilasciato all'organo assorbente, ovvero l'intestino tenue. Perciò la velocità di assorbimento dipende dalla velocità di svuotamento dello stomaco. Biodisponibilità: per giungere alla circolazione sistemica il farmaco deve dissolversi nel lume del tuo digerente.

Attraversare la mucosa gastrointestinale e dopo essere stato immesso nel sistema portale superare il fegato. Ciascuna di queste tappe può limitare la quota di farmaco in grado di distribuirsi nel corpo: questo concetto si definisce biodisponibilità. La biodisponibilità indica la percentuale della dose di farmaco somministrata che raggiunge effettivamente la circolazione sistemica ed è in grado di distribuirsi nel corpo.

Effetto di primo passaggio: modificazioni chimiche dei farmaci possono alterarne la biodisponibilità. Queste modificazioni possono avere luogo nel lume intestinale o a livello epatico. Spesso si tratta di formazione di complessi insolubili con costituenti alimentari o altri farmaci presenti nel lume intestinale. L'effetto sui farmaci in genere è la riduzione della loro attività. I farmaci assorbiti a livello intestinale passano per il fegato (principale organo della metabolizzazione) prima di raggiungere la circolazione sistemica.

La loro cattura durante il loro primo passaggio attraverso il fegato è molto significativa e riducenotevolmente la biodisponibilità. Si parla in questo caso di effetto di primo passaggio e per alcuni farmaci questo effetto può essere così intenso da annullarne quasi totalmente l'efficacia alla dose somministrata per via orale. In questi casi l'unica soluzione è scegliere un'altra via di somministrazione, come quella sublinguale, attraverso cui il farmaco raggiunge la circolazione sistemica attraverso la vena cava superiore senza passare per il fegato.

9. Concetti generali sull'eliminazione dei farmaci. La clearance. L'eliminazione di un farmaco avviene per escrezione o per biotrasformazione. Le principali vie di eliminazione sono quella renale, biliare e polmonare. I sistemi di eliminazione seguono generalmente una cinetica di 1° ordine (quando il sistema non è soggetto a saturazione), ovvero una frazione costante di farmaco.

(ke) viene eliminata nell'unità di tempo. Una volta che il farmaco si è distribuito ai tessuti, la quantità di farmaco presente nell'organismo è data da Vd * Cp (volume apparente di distribuzione * concentrazione plasmatica). Perciò la quantità di farmaco eliminata nell'unità di tempo sarà uguale a Qe=ke*Vd*Cp. Pertanto è come se un volume di plasma pari a Ke*Vd venisse ripulito dal farmaco che contiene nell'unità di tempo. La clearance infatti è il volume di sangue virtualmente ripulito nell'unità di tempo dai processi di eliminazione, quindi Cl=Ke*Vd. L'unità di misura della clearance è volume per unità di tempo. Quando la cinetica enzimatica è di primo ordine è un valore costante che non dipende dalla concentrazione di farmaco nel sangue.

10. Il fegato e i processi di biotrasformazione ed eliminazione dei farmaci: concetti generali.

effetto di primo passaggio e circolazione enteroepatica. Il fegato svolge due funzioni importanti sui farmaci: metabolismo ed eliminazione. Queste due funzioni sono collegate in quanto uno dei processi metabolici operati dal fegato è la coniugazione di farmaci con gruppi polari che ne aumentano la polarità e il peso molecolare favorendone l'escrezione nella bile. Il circolo epatico è particolarmente adatto all'eliminazione di composti dalla circolazione sistemica poiché questi arrivano sia dall'arteria epatica che dalla vena porta, fluiscono nei seni epatici rivestiti da endotelio fenestrato, ricco di cellule fagocitarie di Kupffer e privo di membrana basale. Anche composti legati all'albumina riescono a penetrare nell'epatocita e presentarsi sulla superficie dell'epatocita. Sistemi di trasporto come le ligandine sono in grado di legare farmaci che non sarebbero in grado di attraversare la membrana plasmatica, contribuendo aconsegnare il farmaco al reticolo endoplasmatico dove avviene il metabolismo o la coniugazione e succesivamente l'escrezione nella bile. L'escrezione biliare è particolarmente importante per farmaci somministrati per via orale che attraverso il circolo portale raggiungono il fegato dove subiscono una pesante metabolizzazione che ne diminuisce drasticamente la disponibilità. Questo è chiamato effetto di primo passaggio. Tuttavia i farmaci secreti nella bile non vengono necessariamente eliminati: se le loro caratteristiche fisico-chimiche lo permettono possono essere riassorbiti a livello intestinale. Ciò è particolarmente frequente per farmaci escreti in seguito a coniugazione con acido glucuronico. In questi casi si verifica un continuo circolo enteroepatico che mantiene il farmaco nell'organismo finché non viene metabolizzato o escreto per via renale. 11. Tempo di dimezzamento di un farmaco: definizione, significato e fattori ingrado di influenzare il tempo di dimezzamento di uno stesso farmaco in diversi soggetti. Il tempo di dimezzamento o emivita plasmatica è il tempo necessario per ridurre la concentrazione plasmatica del farmaco del 50%. L'equazione che lo governa è C/C0 = e^(-kt), dove C è la concentrazione al tempo t, C0 è la concentrazione iniziale e k è la costante di velocità del processo. Per definizione il tempo di dimezzamento è il tempo necessario perché C/C0=0,5, da cui si ricava la formula: log (0,5) = -0,693 = -k*t --> t1/2=0,693/k. È quindi evidente che il tempo di dimezzamento sia indipendente dalla concentrazione iniziale del farmaco ed esprima l'efficienza dei processi di eliminazione dell'organismo. Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da pochi minuti a settimane. Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione causano un aumento dell'emivita del farmaco.traverso i trasportatori può avvenire in due direzioni: dall'esterno della cellula all'interno (assorbimento) o dall'interno della cellula all'esterno (eliminazione). I trasportatori svolgono un ruolo fondamentale nell'assorbimento e nell'eliminazione dei farmaci perché permettono il passaggio di molecole che altrimenti non potrebbero attraversare la membrana plasmatica. Inoltre, i trasportatori possono influenzare la distribuzione dei farmaci all'interno dell'organismo, favorendo l'accumulo in determinati tessuti o organi. La presenza di diversi tipi di trasportatori e la loro variabilità genetica possono influenzare la risposta individuale ai farmaci e la comparsa di interazioni farmacologiche. Pertanto, lo studio dei trasportatori è di grande importanza per comprendere i meccanismi di assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei farmaci e per ottimizzare la terapia farmacologica.basseconcentrazioni rispetta le leggi della diffusione, ma a differenza della diffusione passiva questo sistema è saturabile. Una molecola di trasportatore può permettere il passaggio di diverse migliaia di ioni al secondo. Attraverso i tra