Diabete e sue complicanze

Diabete

Il diabete è una cosa seria. È una patologia con costi elevatissimi. Mettiamo che in Italia ci siano 4 milioni di diabetici, ogni giorno il diabetico deve fare il bucometro per misurare la glicemia. Ogni striscia costa 0,45 euro. Se moltiplichiamo questo per ogni malato e per ogni giorno, vediamo che è un costo elevatissimo. Parliamo cifre fuori da ogni comprensione. Se manteniamo l'emoglobina glicata sotto un certo valore preveniamo le complicanze che sono costosissime: l'IRA, la cecità ecc. Per cui visto che l'aspettativa di vita aumenta così tanto dobbiamo avere la massima compliance da parte del pz.

Diabete di tipo II

Il diabete di tipo II si può prevenire. Dove si fa prevenzione obbligatoria il risultato è che le patologie legate al diabete sono basse. Con il diabete non sappiamo che cosa fare. L'aumento di peso e lo stile di vita sono elementi cruciali. Non abbiamo uno strumento per cambiare lo stile di vita.

Epidemiologia

(2008-2025). 6,4%, il diabete di tipo II insorge anche a 15-20 anni. Mentre la prevalenza globale del diabete è questa può variare dal 10,2% nel Pacifico occidentale al 3,8% nelle regioni africane. La prevalenza in Italia è del (2,4 milioni di diabetici). I dati non sono molto ben codificati per il tipo II. Oggi si è arrivati ad un aumento nei paesi in via di sviluppo fuori da ogni immaginazione. Ora abbiamo oltre 350.000 di diabetici. Si arriverà a 600.000. La glicemia è un parametro fondamentale, qualunque specialità facciamo. Non possiamo prescindere dalla conoscenza del diabete. Dobbiamo sempre fare la curva di carico. Nei paesi africani il diabete aumenta sempre di più. Questo perché c'è il THRIFTW genotype. Il THRIFTW genotype comprende diversi geni implicati nel metabolismo. Chi è sopravvissuto alle carestie trasmette il suo patrimonio genetico ai figli. Questo genotipo fa in modo che al fisico serva pochissimo per sopravvivere; per cui di fronte ad una dieta più ricca si mette tutto da parte nei tessuti di deposito, per cui c'è una riduzione della lipogenesi ed un aumento dell'attività delle lipasi. Ecco perché questi paesi sono diventati diabetici.

La popolazione filippina venuta in Italia negli anni '60 è aumentata di peso, ha sviluppato diabete e oggi sotto i 40 il maggior numero di morti appartiene ai filippini. Nel mondo si contavano nel 2010. Attualmente siamo a 285 milioni, 340 milioni, 438 milioni. Nel 2030 si aspettano. Più del 70% dei diabetici vivono in paesi in via di sviluppo. In Cina tendono sempre per il TRIFTW genotype ad ingrassare. Oggi il diabete è la principale causa di morte prematura nel mondo.

Definizione

Il diabete mellito è una sindrome caratterizzata dalla presenza di valori di glucosio sopra i valori fisiologici e dovuto a una relativa/assoluta mancanza di insulina e/o della sua azione.

• Tipo 1 → absolute lack of insulin secretion. Come è possibile che solo la β cellula sia distrutta da un processo autoimmune? Questo fatto è un meccanismo molto sofisticato. Perché le β cellule non si rigenerano? La rigenerazione delle β cellule c'è anche nell'adulto.
• Tipo II → relative lack of insulin secretion and/or action. Nel diabete di tipo II c'è la mancata funzione dell'insulina. Come è possibile avere diabete con livelli di insulina alti? [I valori di insulinemia sono tra 5-25U/l, mentre quelli con diabete di tipo II hanno fino a 150U/l].

Fisiopatologia

L'insulina è un ormone prodotto dalle cellule β del pancreas che regola l'utilizzo dal glucosio da parte delle cellule del corpo. Quando non è disponibile il glucosio la β ossidazione degli acidi grassi diventa l'unica via di energia per l'organismo. C'è un aumento dei corpi chetonici che diventano un markers del diabete di tipo I. L'insulina è l'ormone anabolico per eccellenza. Vediamo dalla slide quali sono le azioni dell'insulina. Il glucosio aumenta in tutte le cellule tranne che nelle cellule nervose. L'insulina non è permissiva per l'entrata del glucosio nei neuroni.

Standards of medical care

Classificazione del diabete

• Diabete di tipo I
  • Distruzione di cellule β
• Diabete di tipo II
  • Difetto progressivo della secrezione di insulina
• Altri tipi specifici di diabete
  • Difetti genetici
  • Malattia del pancreas esocrino
  • Diabete da farmaci: cortisone
  • Latent autoimmune diabetes in adults (LADA): abbiamo una diagnosi a 35 anni di diabete di tipo II ma hanno anticorpi anti-GAB e questi anticorpi portano alla distruzione delle β cellule.
  • Doppio diabete (DD): insorge in età giovanile. Il bambino sovrappeso e obeso che iperglicemia ha diabete di tipo II ha anche gli autoanticorpi. Per cui ha un diabete di tipo II ma ha anche elementi del diabete di tipo I. È difficile da trattare.
  • Diabete gestazionale: se la mamma ha il diabete, il bambino è esposto a iperglicemia materna per cui produce tanta insulina e questa fa sì che aumenti tanto di peso. Il diabete gestazionale si ripercuote sul feto che sarà a rischio di diabete perché è stato esposto ad uno stress β cellulare. Fare una curva da carico in gravidanza è fondamentale.

Diagnosi

Abbiamo la diagnosi classica che si fa attraverso la curva da carico. Dall'altra abbiamo l'emoglobina glicata che secondo alcuni dovrebbe prendere il posto della glicemia perché con un prelievo possiamo capire se il soggetto ha il diabete o ridotta tolleranza. Ora la classificazione del diabete si sta spingendo per l'emoglobina glicata. È un indice dei tre mesi passati ed è molto sensibile e specifico.

Emoglobina glicata

Dà una indicazione del grado di legame del glucosio all'emoglobina A1c. È una stima del controllo glicemico raggiunto nei precedenti tre mesi. Rappresenta il parametro migliore nel controllo a lungo termine della glicemia. Una emoglobina glicata di 6-7-8-9-10. Si considera sopra 7 come una emoglobina glicata alta. Un pz sopra 7 è malcontrollato. Tuttavia c'è l'algoritmo ABCD per il diabete: Age, Body weight, Complication, Duration.

Un 75enne che ha il diabete da tanti anni e non ha complicanze, perché deve avere emoglobina glicata a 6? Si è visto da 4 studi clinici importanti su circa 20.000 pz che se manteniamo valori di emoglobina glicata molto bassa, aumentiamo la mortalità, rispetto ad un gruppo per cui l'emoglobina glicata è 7. Questo perché il pz è anziano, da solo, non mangia, cade. L'età è un fattore determinante per stabilire i livelli di emoglobina glicata da mantenere. Se il soggetto ha più di 70 anni l'emoglobina glicata può essere anche mantenuta tra 7-7,5. Se prendiamo un giovane di 40 anni e vogliamo evitare complicanze, dobbiamo mantenere la glicemia a 100, per cui valori molto bassi. Il vero problema qui è il diabete di tipo II, perché dobbiamo dare insulina e il pz è spesso soggetto a ipoglicemia e poi a picchi glicemici. I pz giovani sono più difficili da controllare.

[Qualche anno fa ci fu un trapianto tra gemelli eterozigoti. Il sano ha dato metà del suo pancreas all'altro e dopo qualche giorno c'è stato un rigetto. Il problema è l'autoimmunità.]

[È stato fatto un autoinfusore di insulina real time con un algoritmo per infondere la quantità giusta di insulina in base alla glicemia. È stato fatto uno studio con due gruppi: uno con apparecchio manuale e l'altro con apparecchio automatico. Il numero di ipoglicemie era 22 con il sistema manuale contro i 6 con il sistema automatico. Il risultato è che tra 2-3 anni questo sistema di closed-loop garantirà a questi pazienti una glicemia perfetta. Ovviamente bisogna mantenere abitudini regolari.]

Fasting Plasma Glucose (FPG)

Valutazione della glicemia a digiuno da almeno 8 ore. In assenza di una inequivocabile iperglicemia, il risultato dovrebbe essere confermato ripetendo il test.

Two-hour plasma glucose > 200 mg/dl (11,1 mmol/l) during OGTT

Il test dovrebbe essere eseguito come descritto dalla WHO. Bisogna essere digiuni almeno da 8 ore e bisogna infondere 75g di glucosio sciolti in acqua. Ci sono altri test che vengono fatti in alternativa a questo che è il mixed meal. Questo è un pasto di 350 cal con 55% di carboidrati 35% di proteine e 20% di grassi. La differenza con il test da carico è che si fa dove vogliamo studiare meglio l'asse incretinico. L'asse incretinico è la secrezione di ormoni gastrointestinali secreti in risposta allo stimolo dell'alimentazione. GLP1 è l'ormone più importante degli ultimi 5 anni. Ora ci sono i farmaci.

Che tipo?

Il diabete I la diagnosi è semplice: giovane che perde peso, beve molto, ha glicemia attorno a 200. Nel diabete di tipo 1. Se dobbiamo studiare quanta insulina ancora produce, dobbiamo dosare il peptide C. Dobbiamo misurare l'emoglobina glicata perché sappiamo com'è stato scompensato il pz nei tre mesi precedenti ci fa capire quanto il diabete è grave. Se ha una emoglobina glicata di 12 significa che questa condizione si porta avanti da molto tempo e il suo pancreas sarà molto scarso in capacità di produrre insulina. La quantità di insulina che dovrò dare sarà maggiore.

Noi produciamo una unità di insulina per Kg di peso corporeo al giorno. Un pz di 50kg produce 50 unità di insulina. Se sono insulino-resistente produco più insulina. Se il soggetto pesa 50kg e ha un BMI di 27 produce 1,2 unità di insulina. Se un soggetto è molto magro produce meno insulina: 0,8. Per cui un soggetto magro deve fare 0,7-0,8 unità di insulina al giorno.

Criteri di prediabete

La IFG alta da dove viene? Da dove viene questo zucchero? Chi è il responsabile? Non quello che ho mangiato. Il fegato che a digiuno immette sempre glucosio perché al livello cerebrale ho bisogno di glucosio. Il pancreas è poco sensibile all'aumento del glucosio e non alza l'insulina. Il meccanismo dell'iperglicemia è diverso dal IGT. Qui se ho glicemia a 270 dopo il pasto significa che il pancreas non ha prodotto abbastanza insulina. Se devo trattare un IFG devo ragionare in termini diversi rispetto al IGT. Se ho IGT dico mangia meno carboidrati. Nel IFG non posso dire mangia di meno perché il problema non è il cibo.

Ci sono 9 diverse classi farmaci per il diabete. Ci sono 3 pasti. Ci sono 414 diversi piani terapeutici. È una patologia così prevalente che l'unica malattia in cui l'industria non ha smesso di investire.

Raccomandazioni: test per il diabete in pazienti asintomatici

• Consider testing overweight/obese adults (BMI > 25 Kg/m2) with one or more additional risk factors
• In those without risk factors, begin testing at age 45 years
• If tests are normal, repeat testing at least at 3-year intervals
• Use HbA1c, FPG, or 2-h 75-g OGTT
• In those with increased risk for future diabetes, identify and, if appropriate, treat other CVD risk factors

Pazienti obesi: Dobbiamo ripeterlo ad intervalli di 3 anni. Il dato fondamentale è il peso. Senza storia familiare di diabete e senza familiarità, la curva da carico si può evitare. Dobbiamo poi utilizzare l'emoglobina glicata. Dobbiamo identificare non solo soggetti obesi, ma anche quelli con patologie cardiovascolari.

Diabete di tipo I

Epidemiologia: prevalenza dello 0,2% incidenza nella regione Lazio è circa 12-13/100.000 al di sotto dei 15 anni. Il diabetico di tipo I si fa insulina ogni giorno. Ha un esordio in età giovanile. Su 100 casi di diabete 50 sono stati diagnosticati sotto i 15 anni, 25 tra i 15-25 anni e altri 25 sopra i 25 anni. Il diabete di tipo II può anche avere corpi chetonici nelle urine, ma appena fa la terapia il quadro si risolve automaticamente. Nel diabete di tipo I invece il problema non si risolve, perché il pz è insulinoprivo. I paesi scandinavi hanno la maggiore incidenza di diabete di tipo I: 45/100.000 sotto i 15 anni contro i 12-13 della regione Lazio. In Sardegna c'è una incidenza di 40/100.000. Questo perché sono una comunità chiusa (inbred population).

Uno studio del '97 ha esaminato la popolazione sarda residente nel Lazio. Tra questi individui vi erano alcuni sposati con altri sardi, e altri che si erano sposati con persone non sarde. In totale 49.500 individui. È stato trovato che l'incidenza del diabete nella popolazione sarda, sposata con altri sardi, era la stessa che in Sardegna. Invece un sardo sposato con un individuo non sardo aveva una incidenza di 18/100.000. Questo spiega perché l'incidenza del diabete cambia così tanto.

Patogenesi

Il diabete di tipo 1 è una patologia multifattoriale con tre fattori che giocano un ruolo fondamentale nell'induzione della patologia:

• Geni di suscettibilità
• Ambiente
• Risposta immunitaria: L'HLA DR3/DR4 determina una suscettibilità al diabete di tipo I.

La suscettibilità genetica riguarda soprattutto l'HLA. Il DR3/DR4 è presente nel 90% dei diabetici, ma anche nel 20% della popolazione normale. Questo significa che c'è anche un fattore ambientale. La valutazione dell'HLA non può essere fatta nella popolazione generale ma ha senso farla nei fratelli sani ed in generale nei soggetti a rischio e con familiarità. Non è un sistema per prevenire il diabete dato che lo troviamo in 1 diabetico su 10. Quindi è un marker esclusivamente nelle famiglie a rischio.

Se c'è una maggiore frequenza di DR3-DR4 nella popolazione ovviamente tendono ad avere più probabilità di avere figli con DR3-DR4. Perché il diabete però compare solo nel figlio? Consideriamo un padre DR4-DR7 e madre DR3-DR8, entrambi non affetti da diabete. I figli potranno avere varie combinazioni degli alleli tra cui essere, ad esempio, DR3-DR4 o presentare coppie qualsiasi di alleli di non suscettibilità. Nell'accoppiamento degli alleli, quindi, si crea il nuovo genotipo DR3-DR4 associato allo sviluppo della patologia, ma il diabete non è una patologia genetica.

È molto importante lo studio degli alleli HLA nei familiari sani di diabetici di tipo 1, perché fornisce importanti informazioni sul rischio che sviluppi diabete il fratello non affetto. Il rischio della popolazione si basa sulla prevalenza che nella fascia di età sotto i 15 anni è: I fratelli dei ragazzi affetti hanno 2 possibilità su 100 di sviluppare diabete. La probabilità non è elevata ma è pur sempre 10 volte superiore a quella della popolazione generale. Se poi il fratello affetto ha un aplotipo di suscettibilità veramente pesante, la probabilità aumenta. Al contrario decresce se ci sono indicatori di un rischio moderato di sviluppare diabete. Nella famiglia di un ragazzo affetto bisogna identificare il più possibile nei fratelli chi è a rischio. Per fare questo vengono utilizzati dei marker, come gli anticorpi anti-β cellule.

Interessante è notare la differente concordanza nei gemelli monozigoti identici non DR3 – DR4 che è pari al 35%, mentre i DR3 – DR4 hanno un valore di concordanza del 70%. È anche interessante evidenziare come la concordanza si esplica nel giro di un anno. Se entro due/tre anni dall'insorgenza del diabete nel gemello non viene posta diagnosi, il fratello rimane discordante. Gli ultimi studi nel campo si rivolgono all'epigenetica e sono finalizzati a capire quale sia la differenza nell'espressione genica nei gemelli monozigoti che potrebbe spiegare perché alcuni sviluppano il diabete mentre altri no.

Un lavoro pubblicato in Germania dimostra che gli occhi azzurri nella popolazione del Nord Europa sono presenti nel 25% dei diabetici e nel 13% della popolazione non diabetica. Quindi gli occhi azzurri sono associati al diabete di tipo 1 e sono associati ad un fenotipo caratteristico del Nord Europa. Nello stesso Nord Europa il diabete è più frequente fra coloro che hanno gli occhi azzurri rispetto a coloro che non li hanno. Svolto lo stesso studio in Italia, si è visto che circa il 7% della popolazione ha gli occhi azzurri ed il 15% dei diabetici presenta questa caratteristica fenotipica. Anche in Italia gli occhi azzurri si associano al diabete. In Sardegna i soggetti con gli occhi azzurri sono il 2,5% della popolazione ed tra i diabetici il 5% hanno gli occhi di questo colore.

Mimetismo molecolare

Il mimetismo molecolare riesce a spiegare le attività tra antigeni diversi. Una sequenza di 6 amminoacidi è importante per il riconoscimento di una sequenza comune.

Fattori ambientali

• Durante il periodo fetale:
• Esposizione a virus;
• Incompatibilità materno-fetale.

• Alla nascita:
• Somministrazione precoce di latte vaccino.

• Nell'infanzia:
• Alimenti ad elevato livello di nitrosamine;
• Malattie infettive;
• Temperature ambientali;
• Vaccinazioni;
• Eventi stressanti.

L'allattamento al seno è protettivo. Come è possibile che quelli che sono allattati al seno sono protetti? Quelli che non sono allattati al seno sono allattati con latte vaccino che ha la β-caseina. La β-caseina sequenziata si differenzia da quella umana per il 60% delle sequenze amminoacidiche. Esiste un anticorpo anti-β-caseina nel diabetico di tipo I. Questo perché il bambino, alimentato con latte vaccino, la prima cosa che fa è sviluppare anticorpi contro le molecole estranee. La β-caseina vaccina ha una sequenza di 6 amminoacidi analoghi al GLUT2 che trasporta il glucosio nelle β-cellule. C'è un cross-reazione con la GLUT2 e quindi autoimmunità. Ecco perché i bambini geneticamente suscettibili identificati alla nascita potevano essere seguiti.