Depressione del SNC

TIOTISSENE CLORIDRATO.

Tabella fenotiazine e derivati tioxantenici neurolettici. (niente intervallo di dosi

orali) (49' 53'')

Clorpromazina cloridrato. Effetto collaterale sedativo, ed effetto extrapiramidale

similparkinsoniano. Effetto ipotensivo dovuto alle interferenze con le ammine

biogene, anche perché la dopamina è un precursore dell'adrenalina, quindi si

bloccano anche le catecolamine.

Triflupromazina, con CF3 in posizione 2, è più potente. Ha meno effetto sedativo,

maggiore effetto extrapiramidale (il CF3 provoca un binding più energico sul

recettore dopaminergico per via della maggiore elettronegatività del CF3 rispetto

al Cl, spostandosi peggio dal recettore).

Tioridazina e Mesoridazina, è stata introdotta una costrizione conformazionale

sulla catena, la sola permessa, anellando la piperidina con uno dei due metili

terminali. I sostituenti in 2 saranno un SCH3, e un S=OCH3: danno effetto

sedativo, ma la restrizione conformazionale dell'ammina finale a piridina

comporta una diminuzione degli effetti extrapiramidali.

Perazina e Fenazina, che differiscono nel sostituente finale. Hanno un effetto

sedativo notevole rispetto agli altri farmaci, ma avranno effetti extrapiramidali

forti perché la catena laterale è libera di ruotare intorno ai legami carbonio -

carbonio. Anche se con la catena laterale libera ci sarà un adattamento

nell'accomodamento nel recettore, e l'azoto distale probabilmente fa dei legami

ulteriori.

Tioxantene, dove l'azoto della struttura triciclica è sostituito da una carbonio sp2.

In 2 troviamo una dimetilamminosolfonammide.

Tabella sui neurolettici ad azione prolungata tipo "depot" per via IM

Molto comodi da usare, visto che si sfrutta, nella serie delle fenazine,

l'idrossietilpiperazina, che essendo un alcol primario viene usato per formare

esteri con acidi grassi e simili.

Enantato estere, estere a 7 atomi di C

Decanoato estere, estere a 10 atomi di C

Questi esteri a catena lunga potrebbero sembrare apparentemente non utili, visto

che erano molecole progettate per aumentare la solubilità del farmaco in acqua.

Invece è una tecnica di formulazione usata per ottenere le forme depot, nelle

quali la solubilità è molto depressa perché preparate direttamente in soluzione

oleosa, dove invece sono solubili. Somministrate sotto forma oleosa (dolorosa),

hanno il vantaggio di avere la durata di azione che si misura in settimane. Infatti

si accumulano nell'organismo, e una volta rilasciate, essendo esteri, verranno

idrolizzate dalle esterasi e convertite nel farmaco originale. Sono dunque forme di

deposito.

Sintesi della Clorpromazina. Si parte dalla 3 cloro anilina (o meta cloro anilina),

che viene fatta reagire con acido 2 cloro benzoico, scaldando in presenza di

polvere di rame. C'è attacco nucleofilo del doppietto dell'azoto sul C

elettronpovero che lega l'atomo di cloro, con reazione di sostituzione e uscita del

cloruro. In realtà non è facilissima perché nucleofila aromatica. Anziché acido

clorobenzoico avessi usato clorobenzene, se ne sarebbe andato il COOH subito;

ma è una reazione che non sarebbe avvenuta, anche stressando tutte le

condizioni. Il COOH attiva la posizione orto-para verso la SN. Quindi se in orto o

para c'è un buon gruppo uscente, con discrete rese posso fare la SN aromatica.

Con questa reazione di Uhlamn il rame promuove la reazione e neutralizza l'HCl

che si forma dalla condensazione delle due molecole messe a reagire. A questo

punto, il COOH, che ha terminato di attivare la posizione per lo scambio nucleofilo,

viene eliminato per riscaldamento. Per decarbossilazione il COOH viene eliminato

come CO2, che essendo un gas si allontana dall'ambiente di reazione. Ottengo

una difenilammina, sostituita nel cloro con l'ammina che mi servirà. Essa la metto

a fondere con zolfo elementare; dà basse rese ma lo zolfo verrà inserito tra i due

anelli aromatici per formare la tiazina. Questa deve attaccare la catena, che si

vende già pronta. Strappo un protone dall'NH con una base come sodio ammide,

genero un N- che va a reagire sul C legato al cloro, sposta il Cl- e la catena si

addiziona. La sodio ammide è basica perché è formata da uno ione positivo e un

gruppo negativo (lavagna), infatti si dissocia in "Na " e "NH , ossia ione sodio e

+ 2-"

ione ammiduro. L'ammiduro è la base, poiché reagisce con l'H dell'NH tiazinico

strappandolo, e diventa ammoniaca, consentendo all'N tiazinico di fare attacco sul

carbonio che lega il cloro. La sodio ammide è reattiva e instabile, per questo

conviene sintetizzarla al momento dell'uso.

La NaNH sintesi. Posso partire da sodio metallico e ammoniaca: non è una

2

reazione acido-base, ma una reazione redox (lavagna). Na + NH --> Na + NH +

+ 2-

3

1/2 H . L'ammoniaca a condizioni di pressione e temperatura normali è allo stato

2

gassoso, quindi la liquida che si usa è l'idrossido di ammonio, in pratica una

soluzione di acqua nella quale è stata fatta gorgogliare ammoniaca fino a

saturazione. L'ammoniaca che uso per la reazione è gas liquefatto (compresso

sotto pressione, oppure portato a bassa temperatura).

Metabolismo catabolico della clorpromazina. Tutte queste coniugazioni di fase II

avvengono perché vengono legati gruppi attivi alla nostra molecola, dando

un'altra molecola responsabile della coniugazione che però deve essere attivata

fisiologicamente. Coniugazione che serve ad aumentare la idrofilia così da

eliminarle per via urinaria. Ci sono forme biologicamente attive che permettono

l'aggancio di queste porzioni ad nostro metabolita, l'UDP GA.

Quando c'è un gruppo amminico sostituito, una reazione metabolica potrebbe

essere quella di dealchilazione ossidativa. Si ottiene quindi un prodotto mono-

metilato, e poi a-metilato. Posso ottenere ad esempio un'immina (lavagna) col

metile che viene ossidato con una deidrogenazione, e l'immina è sensibile

all'idrolisi con acqua tanto da avere rottura del legame amminico così da ottenere

H-N e il CH2 si libera sotto forma di formaldeide. La formaldeide è allo stato

gassoso, quindi si allontana, e l'equilibrio si sposta verso la demetilazione

ossidativa. Stesso fenomeno sul secondo sostituente metilico. Una volta formata

l'ammina primaria, può essere coniugata con la glicina. NOR sta per prefisso

tedesco che significa "demetilato".

Può esserci l'ossidrilazione di un atomo di carbonio in para, così da essere

coniugato in successiva fase 2: essendo un sistema triciclico la para in realtà

corrisponderebbe alla posizione 7, la più favorita. Oppure può essere demetilata.

Metabolismo fase 1 quando c'è uno zolfo ossida l'atomo a solfossido e solfone,

così abbiamo formazione di clorpromazina solfossido e clorpromazina solfone, e

ognuna può essere NOR 1 o 2 quindi demetilata, e poi coniugata.

Ossidrilazione posizione 3 o 8.

Dealchilazione della catena formando una immina a livello del primo C della

catena e poi idrolisi, così otteniamo l'anello senza la catena laterale.

Oppure una volta ottenuta l'ammina primaria nella catena, la propilammina può

subire deamminazione ossidativa: cioè eliminazione dell'azoto, il gruppo NH2,

ossidando il C adiacente all'azoto stesso. (lavagna) Infatti l'alchilammina può

subire deamminazione ossidativa. Si ossidrila il carbonio in alfa all'azoto, poi

eliminazione di acqua, e si forma di nuovo un'immina (visto che l'NH2 ha ceduto

un H all'OH, che si è trasformato in acqua). Questa volta non si forma formaldeide,

ma ammoniaca, e la propionaldeide della catena che poi viene ossidata, perché è

molto instabile in vivo, ad acido carbossilico.

Sintesi del CLORPROTISSENE. Parte dal para cloro tiofenolo che viene fatto reagire

con reazione di Uhlman con acido 2 iodo benzoico in presenza di polvere di rame.

Il nucleofilo attacca sul C che regge lo iodio, esce lo ioduro, e la polvere

neutralizza l'acido iodidrico che si forma, ottenendo per condensazione la

molecola che collega i due anelli benzenici tramite un ponte di zolfo. Il sostituente

COOH ci è servito ad attivare la posizione 2 così da permettere uscita dello iodio,

ma questa volta sarà parte costituente della molecola, perciò non lo eliminerò per

riscaldamento. Lo faccio reagire, infatti, per convertirlo nell'acido, per reazione

con cloruro di tionile. Il tionile cloruro è un clorurante che converte gli acidi in

cloruri acidi, così da essere più reattivi, ma è anche un inconveniente perché

essendo più reattivo per esempio subisce facilmente idrolisi (reagendo con acqua

per ridare l'acido carbossilico più HCl). Se devo sintetizzare un estere o una

ammide, non uso acido carbossilico, ma lo converto nel cloruro acilico che è il

cloruro acido, così che quest'ultimo possa reagire subito con l'alcol o con l'ammina

in ghiaccio. Ci sono casi però, non è questo, nei quali non posso trasformare

l'acido carbossilico in cloruro acido, perché il cloruro di tionile è molto aggressivo,

e sprigiona HCl, e dovrò farlo in altri modi: ci sono appositi agenti attivanti che

attivano l'acido carbossilico, rendendolo più adatto alla reazione con alcol e

ammine per dare esteri e ammidi. Il cloruro di tionile è esso stesso un acido, ma è

il cloruro di un acido minerale inorganico. Infatti ha una formula di struttura

(lavagna) dalla quale vediamo che rappresenta il doppio cloruro acido dell'

(rimuovo i Cl e metto gli OH: ottengo) acido solforoso. Esiste anche il dicloruro

acido dell'acido solforico, ancora più aggressivo, l' SO Cl , il cloruro di solforile.

2 2

Dall'acido solforoso deriva invece il cloruro di tionile. Questo cloruro acido tende a

ciclizzare, e occorre acido di Lewis AlCl che farà acilazione di Friedel-Crafts: sarà

3

sufficiente una quantità catalitica dell'acido di Lewis per la ciclizzazione perché va

a formare un ciclo a sei, ed è quindi già favorita. Dobbiamo inserire la catena, e

facciamo reagire quel chetone col composto magnesiaco dimetilammino propil

magnesio cloruro nella reazione di Grignard. Il reattivo (lavagna) magnesiaco

posso considerarlo come composto da parte positiva ,lo ione metallico Mg , che

2+

coordina da una parte il Cl e dall'altra l'alchile che è un carbanione. Sarà il

-

carbanione ad attaccare il chetone nella struttura triciclica, apre così il dop