Depressione del SNC

Lezione 1 Farma 2: La depressione del sistema nervoso centrale

Dagli antistaminici ai neurolettici fenotiazinici

Somministrazione nel caso di pazienti nei quali il sistema nervoso centrale è particolarmente stimolato e necessitano di sedazione, ossia che il loro sistema nervoso venga depresso.

I farmaci neurolettici sono anche detti "tranquillanti maggiori" e servono per curare le psicosi. Infatti, sono anche detti antipsicotici, in particolare psicosi come la schizofrenia e la psicosi maniacodepressiva. Saranno presenti due componenti: la componente sovraeccitata da sedare, che però può poi essere seguita dalla componente della depressione.

Antistaminici e neurolettici

Bisogna partire, per lo studio, dagli antistaminici. Sono farmaci che apparentemente non hanno niente in comune con un tranquillante maggiore. In realtà una delle classi principali e storica dei neurolettici deriva dagli antistaminici. Gli antistaminici vanno ad antagonizzare l'effetto dell'istamina, che è una ammina biogena che proviene dalla reazione di decarbossilazione dell'istidina. L'istidina è un aa naturale, e così come tutti gli aa naturali è della serie L, che deriva dalla configurazione della L gliceraldeide. Il C alfa che lega al contempo un NH2 e un COOH ha come terzo legame un H, e come quarto un generico R. Il residuo cambia da aa a aa. Nel caso dell'istidina R è un anello imidazolico (eterociclo azotato a 5 termini contenente 2 atomi di azoto).

Tutti gli eterocicli a cinque termini contenenti azoto prendono il suffisso di azolo, quindi il nostro (lavagna) è un eterociclo a cinque termini, aromatico, contenente 2 azoti posti in posizione 1,3. L'analogo con le posizioni 1,2 è un pirazolo. Con un terzo azoto (lavagna) è un triazolo, ma non basta perché posso inserire anche qua e risultarne sempre un triazolo: potranno essere 1,2,4 triazolo o l'1,3,4 triazolo. Si numera con 1,2,4 per conferire il numero più basso. L'altra nomenclatura prevede che uno sia simmetrico (lavagna) e quindi venga chiamato sim triazolo, e l'altro sia asimmetrico. Un anello eterociclico a cinque termini con un solo atomo di azoto è il pirrolo.

Eteroatomi differenti dall'azoto. Vedi nomenclatura su stampa. Quindi l'istidina decarbossilata in vivo darà l'istamina, reazione catalizzata dall'istidina decarbossilasi. Questa reazione è tipica di tutti gli aa e porta gli aa a corrispondente ammina.

L'istamina prodotta tende ad accumularsi in cellule di deposito, le cellule mastzellen, ossia i mastociti, dove restano inattivi a formare dei granuli, almeno fino a che una causa endogena/esogena causa la rottura dei mastociti e la liberazione di istamina. L'istamina è vasoattiva, il che comporta una vasodilatazione, un aumento delle secrezioni, un aumento in particolare anche della secrezione acida gastrica, malattie di movimento (le acinetosi). Se poi la causa scatenante l'istamina è una causa forte, che determina una massiva liberazione, allora si va incontro a shock anafilattico, dove tutti questi effetti (contrazione della muscolatura liscia, rush cutaneo, ...) arrivano al massimo livello, che può condurre anche alla morte. Per questo si cercano formulazioni che siano antagoniste dei recettori dell'istamina.

Recettori istaminergici H1 e H2

Esistono recettori istaminergici, che sono l'H1 e H2. Il recettore H2 viene sfruttato per evitare la secrezione di HCl a livello gastrico così da curare l'ulcera peptica. Verso gli anni '60 sono stati scoperti questi recettori presenti nella parete gastrica, che erano sensibili all'istamina ma non erano sensibili agli antistaminici fino ad allora conosciuti. C'era il capostipite, la mepiramina, ma non aveva effetto: infatti si credeva che i farmaci antistaminici potessero avere effetto su tutti i recettori istaminergici, ma è stato visto che non era così, perché quando è stato scoperto il recettore istaminergico H2 è stato confermato che non avevano effetto su di esso.

Da qui l'ipotesi che i recettori erano di diversa natura: uno che si trova a livello dei vasi, e uno che si trova a livello gastrico e che quando lega l'istamina aumenta la secrezione gastrica di acido cloridrico. Quindi gli antiH2 combattono specificatamente questa secrezione gastrica.

Il farmaco guida degli antiH1, invece, è la Mepiramina. Per studiare gli antiH1, questo tipo di composti rispondono ad una formula generale, deducendo appunto la struttura farmacoforica di base (che è quella responsabile dell'attività del farmaco). Ed è previsto che questa struttura farmacoforica degli antiH1 si leghi bene al recettore H1, ovviamente da antagonista.

L'agonista, ligando di un recettore, si lega al recettore e poi trasmette lo stimolo tipico di quel recettore. L'antagonista che si lega allo stesso recettore, al sito attivo o al sito allosterico, ha effetto sull'attività recettoriale, ma non genera la risposta: è infatti inerte, cioè si lega ma non farà partire la risposta; occupando però il sito attivo compete affinché non si leghi un substrato agonista, o se si lega nel sito allosterico riduce l'attività di quel recettore; in ogni caso non si ha attivazione recettoriale. Questo è l'effetto finale: non far funzionare il recettore.

L'agonista inverso invece, legandosi, non ha effetto zero, ma avrà effetto recettoriale opposto, ossia un effetto negativo. Vedremo con le benzodiazepine che l'agonista inverso sarà convulsivante, ad esempio. Per gli antistaminici non ha importanza terapeutica l'agonista inverso.

La formula generale ottenuta per i ligandi antagonisti dei recettori istaminergici è: un gruppo centrale X (che può essere un azoto, o il CH, o un C legato a un atomo di ossigeno...) che supporta due gruppi voluminosi che di solito sono due gruppi aromatici. Uno dei due gruppi aromatici è direttamente legato all'X; mentre l'altro gruppo aromatico o può essere direttamente legato (n=0) oppure può essere distanziato da una unità monocarboniosa.

Questa struttura farmacoforica è quella che presenta l'attività (la parte cerchiata è quella dunque che agisce terapeuticamente). In più da questo X si dirama un catena alchilica (in particolare, per gli antistaminica l'optimum è una catena a due atomi di carbonio), che funge da linker etilenico e termina con un un'ammina terziaria. Nei vari esempi si vede che i sostituenti all'azoto possono essere carboni o catene che ciclizzano in anelli.

Vediamo che questa struttura totale non fitta solo con il recettore H1, ma va bene anche per gli anestetici locali e i farmaci muscarinici. Ricorda che per gli anestetici non c'è un target recettoriale, per i farmaci muscarinici invece c'è il relativo recettore muscarinico (gli anticolinergici...).

Il fatto che lo stesso farmacoforo sia condiviso da più categorie di farmaci, significa che sono state introdotte in sintesi delle modificazioni che mi permettono di agire selettivamente su quel target specifico: mi aspetterò di avere come effetti secondari, ad esempio per l'antistaminergico, un effetto secondario anestetico locale e/o un'attività antimuscarinica. Da questa struttura posso infatti eseguire delle variazioni che mi spostano un po' il range di attività, facendo pendere l'attività verso l'azione antimuscarinisca, antistaminergica o antimuscarinica a seconda delle modificazioni condotte sulla molecola; il processo si chiama dissociazione dell'attività farmacologica.

Esempi di farmaci antistaminergici

Mepiramina è il farmaco capostipite degli antistaminergici. Sull'H1 si lega con un'ottima affinità, quindi non farà legare l'istamina.

I recettori H2 invece sono mepiramino insensibili, perciò la molecola non avrà effetti sulla secrezione gastrica, e questo fatto ha portato alla scoperta degli H2, e di conseguenza degli antiH2 che sono, ad esempio, la cimetidina.

Struttura. Modello farmacoforico con gruppo centrale, in questo caso l'atomo di azoto, che supporta i due anelli aromatici (un nucleo di 2 piridile, e un 4 metossi benzile). Dall'azoto si diparte il ponte etilenico che termina con una dimetilammina.

Antazolina la catena che termina col gruppo dimetilamminico nella mepiramina è stata parzialmente ciclizzata a gruppo terminale antazolinico (che non è aromatico). Viene usato come gocce nasali o come gocce oculari per ridurre la congestione in caso di allergie.

Difenidramina la modifica rispetto alla mepiramina è nella struttura centrale, che è un CHO. A questo carbonio sono direttamente connessi due anelli benzenici. Sotto forma di sale con l'otto cloro teofillinato (o teoclato) è nota con il marchio di Xamamina, somministrata un tempo per prevenire le acinetosi.

Prometazina è il caso in cui i due aromatici vengono ciclizzati, inglobando il gruppo centrale. Due anelli benzenici sono ciclizzati tramite un atomo di S, e la struttura farmacofora diventa un sistema triciclico. Questa sezione della molecola ha la caratteristica di risultare ristretta: quando un atomo di azoto, non è questo il caso, è legato a due anelli aromatici, e in più potenzialmente uno dei due aromatici è spaziato da un linker di carbonio, c'è libertà conformazionale, ossia i due anelli possono avere tutte le conformazioni che vogliono; se arrivo a ciclizzarle (rec 56' 16''), gli impongo un forte vincolo conformazionale, attribuendo una certa rigidità strutturale. Sebbene vi sia questa sorta di rigidità strutturale, essa è tollerata dal recettore H1.

Nella prometazina la catena è sempre a due atomi di carbonio, metil sostituita sul 2, e termina sempre col gruppo dimetilamminico. Si usa in pomata per punture di insetti e arrossamenti cutanei: il Fargan.

Questa prometazina è esistita per un certo periodo anche in compresse, fino a che la ditta produttrice, la vecchia Carlo Erba, non l'ha ritirata dal commercio per rinuncia, visto che non aveva risvolti di vendita. Rimaneva infatti in farmacia, scadeva, e quindi veniva smaltita rimandandola indietro. La ragione che sta alla base della scarsa vendita è il suo effetto sedativo, che provocava sonnolenza. Questo però gli impartisce un potenziale uso come neurolettico, anche se rimane un antistaminico che è in commercio sotto forma di pomata per uso topico. Si è cercato quindi di eseguire delle modifiche per far sì che questo effetto secondario sedativo venisse meno. In un certo periodo la fiala di fargan veniva usata per via EV in caso di shock chirurgico. Ci può essere infatti una grossa e non prevista liberazione di istamina, durante un'operazione chirurgica, tanto che il paziente può manifestare uno shock anafilattico. Era però un utilizzo abbastanza isolato.

Per riuscire a venderlo come antistaminico serviva un farmaco scevro da azione sedativa, o comunque un farmaco in cui l'azione sedativa fosse in un certo modo controllata. Allora si è provato a eseguire delle modifiche (teniamo conto che la struttura triciclica della prometazina è il marchio di fabbrica, quindi resta) sulla catena laterale.

Dalla prometazina che ha una catena etilenica, 2 metil sostituita, che è un linker isopropilico, si è passati alla catena normal propilica della promazina, ottenendo però un effetto opposto, con esaltazione delle proprietà sedative. La promazina quindi sarà per metà antistaminico e per metà un sedativo ad azione centrale. Come farmaco, è quindi inutilizzabile, visto che non ha un effetto che predomina.

Alla struttura triciclica è stato addizionato un atomo di cloro in posizione 2, nel farmaco clorpromazina. Il cloro aumenta la lipofilia, quindi aumenta la permeabilità del farmaco nelle membrane, come quelle della barriera ematoencefalica, e questo è fondamentale per i farmaci neurolettici, che devono avere azione sul SNC. La clorpromazina, a livello cerebrale, si lega ai recettori dopaminergici D2: nasce quindi così il primo neurolettico. Questa struttura ha però effetti collaterali, quindi da questo lead dovranno essere progettati farmaci che minimizzino questi effetti.

L'anello centrale, la tiazina, è condensato a due anelli benzenici, e il sistema triciclico è quello della fenotiazina. La clorpromazina è un antagonista dei recettori dopaminergici D2, quindi la dopamina non sarà più in grado di legarsi al suo recettore, perché occupato, con conseguente abbassamento del tono dopaminergico a livello centrale. Diminuire però il tono dopaminergico a livello cerebrale ha un effetto collaterale, ossia lo sviluppo della malattia di Parkinson. Questo effetto extrapiramidale però è insito con lo stesso meccanismo d'azione.

All'inizio infatti non si conosceva che avesse questi effetti similparkinsoniani, quindi da questo lead è stata formulata l'imipramina, rimpiazzando il ponte contenente lo zolfo con un sistema etilenico, e eliminando il cloro in posizione 2. In questo modo l'attività passa da neurolettico, deprimente del SNC, a stimolante del SNC.

(lavagna) pirrolo (aromatico), pirrolina (metà saturo, metà no), pirrolidina (tutto saturato), imidazolo, imidazolina, imidazolidina, pirazolo, pirazolina, pirazolidina [Antazolina contiene il ciclo della imidazolina] Fenile e benzile differiscono per un CH2, benzoile.

Schizofrenia

La schizofrenia è una patologia caratterizzata dal punto di vista comportamentale da instabilità mentale. L'eziologia non è completamente nota. Sembra avere una componente ereditaria. La patologia non si può curare, ma i sintomi positivi, negativi e di funzioni cognitive possono però essere controllati dai farmaci.

I positivi sono dati da una sovraeccitazione del SNC e includono comportamento bizzarro, allucinazioni uditive e visive, atteggiamenti paranoici e comportamenti disorganizzati. Il termine significa infatti "mente divisa". Questi sintomi positivi li controlliamo coi neurolettici, in particolare coi neurolettici fenotiazinici perché se lavoriamo sulla dopamina abbassiamo il tono dopaminergico a livello del SNC.

Il limite dei neurolettici tiazinici è che non curano i sintomi negativi, come l'appiattimento affettivo tipico anche della depressione, ritiro sociale, perdita di motivazione, perdita di linguaggio e di pensiero. Poi ci sono i disordini cognitivi dei quali si sa poco, solo che ci sono dei vuoti di memoria di vario tipo.

Sappiamo che i neurolettici tiazinici sono solo una classe dell'intera categoria di neurolettici. Qualora i sintomi similparkinsoniani non siano tollerati dal paziente, al quale sarà stato somministrato un neurolettico tiazinico come farmaco di prima scelta, allora si può pensare di passare ad altri. Si evitano gli antagonisti D2, allora.

Ipotesi della patologia

Le ipotesi della patologia sono varie, e dicono che la disfunzione delle neuroammine porta alla patologia schizofrenica. La più classica è quella dopaminergica, ricavata a posteriori però. Infatti, si inizia ad usare la clorpromazina perché si è visto che ha effetto sedativo, si indaga il meccanismo molecolare e si vede che agisce come antagonista dopaminergico, quindi la causa probabilmente è una disfunzione nell'attività dopaminergica.

Sicuramente però, così come quella della dopamina, ci sono altre disregolazioni di diversi neurotrasmettitori o di ammine biogene. Infatti, quando si è visto che l'ipotesi dopaminergica non soddisfaceva a pieno tutti i casi, è nata l'ipotesi serotoninergica. Anche la serotonina è stata vista coinvolta allora in casi di iperattività da schizofrenia. Inoltre, c'è l'ipotesi ipoglutammatergica: in questo contesto...