La depressione nel sistema nervoso centrale

LA DEPRESSIONE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

DAGLI ANTISTAMINICI AI NEUROLETTICI FENOTIAZINICI

Somministrazione nel caso di pazienti nei quali il SNC è particolarmente

stimolato e necessitano di sedazione, ossia che il loro sistema nervoso venga

depresso.

I farmaci NEUROLETTICI. Sono anche detti "tranquillanti maggiori", e servono

per curare le psicosi. Infatti sono anche detti antipsicotici. In particolare psicosi

come la schizofrenia, e la psicosi maniacodepressiva. Saranno presenti due

componenti: la componente sovraeccitata da sedare, che però può poi essere

seguita dalla componente della depressione.

Bisogna partire, per lo studio, dagli antistaminici. Sono farmaci che

apparentemente non hanno niente in comune con un tranquillante maggiore. In

realtà una delle classi principali e storica dei neurolettici (?) deriva dagli

antistaminici. Gli antistaminici vanno ad antagonizzare l'effetto dell'istamina,

che è una ammina biogena che proviene dalla reazione di decarbossilazione

dell'istidina. L'istidina è un aa naturale, e così come tutti gli aa naturali è della

serie L, che deriva dalla configurazione della L gliceraldeide. Il C alfa che lega

al contempo un NH2 e un COOH ha come terzo legame un H, e come quarto un

generico R. Il residuo cambia da aa a aa. Nel caso dell'istidina R è un anello

imidazolico (eterociclo azotato a 5 termini contenente 2 atomi di azoto). Tutti

gli eterocicli a cinque termini contenenti azoto prendono il suffisso di AZOLO,

quindi il nostro (lavagna) è un eterociclo a cinque termini, aromatico,

contenente 2 azoti posti in posizione 1,3. L'analogo con le posizioni 1,2 è un

pirazolo. Con un terzo azoto (lavagna) è un triazolo, ma non basta perché

posso inserire anche qua e risultarne sempre un triazolo: potranno essere 1,2,4

triazolo o l' 1,3,4 triazolo. Si numera con 1,2,4 per conferire il numero più

basso. L'altra nomenclatura prevede che uno sia simmetrico (lavagna) e quindi

venga chiamato sim triazolo, e l'altro sia asimmetrico. Un anello eterociclico a

cinque termini con un solo atomo di azoto è il pirrolo.

Eteroatomi differenti dall'azoto. Vedi nomenclatura su stampa.

Quindi l'istidina decarbossilata in vivo darà l'istamina, reazione catalizzata

dall'istidina decarbossilasi. Questa reazione è tipica di tutti gli aa, e porta gli aa

a corrispondente ammina. L'istamina prodotta tende ad accumularsi in cellule

di deposito, le cellule mastzellen, ossia i mastociti, dove restano inattivi a

formare dei granuli, almeno fino a che una causa endogena/esogena causa la

rottura dei mastociti e la liberazione di istamina. L'istamina è vasoattiva, il che

comporta una vasodilatazione, un aumento delle secrezioni, un aumento in

particolare anche della secrezione acida gastrica, malattie di movimento (le

acinetosi). Se poi la causa scatenante l'istamina è una causa forte, che

determina una massiva liberazione, allora si va incontro a shock anafilattico,

dove tutti questi effetti (contrazione della muscolatura liscia, rush cutaneo, ...)

arrivano al massimo livello, che può condurre anche alla morte. Per questo si

cercano formulazioni che siano antagoniste dei recettori dell'istamina.

Esistono recettori istaminergici, che sono l'H1 e H2. Il recettore H2 viene

sfruttato per evitare la secrezione di HCl a livello gastrico così da curare l'ulcera

peptica. Verso gli anni '60 sono stati scoperti questi recettori presenti nella

parete gastrica, che erano sensibili all'istamina ma non erano sensibili agli

antistaminici fino ad allora conosciuti. C'era il capostipite, la mepiramina, ma

non aveva effetto: infatti si credeva che i farmaci antistaminici potessero avere

effetto su tutti i recettori istaminergici, ma è stato visto che non era così,

perché quando è stato scoperto il recettore istaminergico H2 è stato

confermato che non avevano effetto su di esso. Da qui l'ipotesi che i recettori

erano di diversa natura: uno che si trova a livello dei vasi, e uno che si trova a

livello gastrico e che quando lega l'istamina aumenta la secrezione gastrica di

acido cloridrico. Quindi gli antiH2 combattono specificatamente questa

secrezione gastrica.

Il farmaco guida degli antiH1, invece, è la MEPIRAMINA. Per studiare gli antiH1,

questo tipo di composti rispondono ad una formula generale, deducendo

appunto la struttura farmacoforica di base (che è quella responsabile

dell'attività del farmaco). Ed è previsto che questa struttura farmacoforica degli

antiH1 si leghi bene al recettore H1, ovviamente da antagonista. L'agonista

(rec 36' 00''), ligando di un recettore, si lega al recettore e poi trasmette lo

stimolo tipico di quel recettore. L'antagonista che si lega allo stesso recettore,

al sito attivo o al sito allosterico, ha effetto sull'attività recettoriale, ma non

genera la risposta: è infatti inerte, cioè si lega ma non farà partire la risposta;

occupando però il sito attivo compete affinché non si leghi un substrato

agonista, o se si lega nel sito allosterico riduce l'attività di quel recettore; in

ogni caso non si ha attivazione recettoriale. Questo è l'effetto finale: non far

funzionare il recettore.

L'agonista inverso invece, legandosi, non ha effetto zero, ma avrà effetto

recettoriale opposto, ossia un effetto negativo. Vedremo con le benzodiazepine

che l'agonista inverso sarà convulsivante, ad esempio. Per gli antistaminici non

ha importanza terapeutica l'agonista inverso.

La formula generale ottenuta per i ligandi antagonisti dei recettori istaminergici

è: un gruppo centrale X (che può essere un azoto, o il CH, o un C legato a un

atomo di ossigeno...) che supporta due gruppi voluminosi che di solito sono due

gruppi aromatici. Uno dei due gruppi aromatici è direttamente legato all'X;

mentre l'altro gruppo aromatico o può essere direttamente legato (n=0) oppure

può essere distanziato da una unità monocarboniosa. Questa struttura

farmacoforica è quella che presenta l'attività (la parte cerchiata è quella

dunque che agisce terapeuticamente). In più da questo X si dirama un catena

alchilica (in particolare, per gli antistaminica l'optimum è una catena a due

atomi di carbonio), che funge da linker etilenico e termina con un un'ammina

terziaria. Nei vari esempi si vede che i sostituenti all'azoto possono essere

carboni o catene che ciclizzano in anelli. Vediamo che questa struttura totale

non fitta solo con il recettore H1, ma va bene anche per gli ANESTETICI LOCALI

e i FARMACI MUSCARINICI. Ricorda che per gli anestetici non c'è un target

recettoriale, per i farmaci muscarinici invece c'è il relativo recettore

muscarinico (gli anticolinergici...). Il fatto che lo stesso farmacoforo sia

condiviso da più categorie di farmaci, significa che sono state introdotte in

sintesi delle modificazioni che mi permettono di agire selettivamente su quel

target specifico: mi aspetterò di avere come effetti secondari, ad esempio per

l'antistaminergico, un effetto secondario anestetico locale e/o un'attività

antimuscarinica. Da questa struttura posso infatti eseguire delle variazioni che

mi spostano un po' il range di attività, facendo pendere l'attività verso l'azione

antimuscarinisca, antistaminergica o antimuscarinica a seconda delle

dissociazione

modificazioni condotte sulla molecola; il processo si chiama

dell'attività farmacologica.

MEPIRAMINA farmaco capostipite degli antistaminergici.

Sull'H1 si lega con un'ottima affinità, quindi non farà legare l'istamina.

I recettori H2 invece sono mepiramino insensibili, perciò la molecola non avrà

effetti sulla secrezione gastrica, e questo fatto ha portato alla scoperta degli

H2, e di conseguenza degli antiH2 che sono, ad esempio, la cimetidina...

Struttura. Modello farmacoforico con gruppo centrale, in questo caso l'atomo di

azoto, che supporta i due anelli aromatici (un nucleo di 2 piridile, e un 4

metossi benzile). Dall'azoto si diparte il ponte etilenico che termina con una

dimetilammina.

ANTAZOLINA la catena che termina col gruppo dimetilamminico nella

mepiramina è stata parzialmente ciclizzata a gruppo terminale antazolinico

(che non è aromatico).

Viene usato come gocce nasali o come gocce oculari per ridurre la congestione

in caso di allergie.

DIFENIDRAMINA la modifica rispetto alla mepiramina è nella struttura centrale,

che è un CHO. A questo carbonio sono direttamente connessi due anelli

benzenici.

Sotto forma di sale con l'otto cloro teofillinato (o teoclato) è nota con il marchio

di Xamamina, somministrata un tempo per prevenire le acinetosi.

PROMETAZINA è il caso in cui i due aromatici vengono ciclizzati, inglobando il

gruppo centrale. Due anelli benzenici sono ciclizzati tramite un atomo di S, e la

struttura farmacofora diventa un sistema triciclico. Questa sezione della

molecola ha la caratteristica di risultare ristretta: quando un atomo di azoto,

non è questo il caso, è legato a due anelli aromatici, e in più potenzialmente

uno dei due aromatici è spaziato da un linker di carbonio, c'è libertà

conformazionale, ossia i due anelli possono avere tutte le conformazioni che

vogliono; se arrivo a ciclizzarle (rec 56' 16''), gli impongo un forte vincolo

conformazionale, attribuendo una certa rigidità strutturale. Sebbene vi sia

questa sorta di rigidità strutturale, essa è tollerata dal recettore H1.

Nella è sempre a due atomi di carbonio, metil sostituita sul 2, e termina sempre

col gruppo dimetilamminico.

Si usa in pomata per punture di insetti e arrossamenti cutanei: il Fargan.

Questa PROMETAZINA è esistita per un certo periodo anche in compresse, fino

a che la ditta produttrice, la vecchia Carlo Erba, non l'ha ritirata dal commercio

per rinuncia, visto che non aveva risvolti di vendita. Rimaneva infatti in

farmacia, scadeva, e quindi veniva smaltita rimandandola indietro. La ragione

che sta alla base della scarsa vendita è il suo effetto sedativo, che provocava

sonnolenza. Questo però gli impartisce un potenziale uso come neurolettico,

anche se rimane un antistaminico che è in commercio sotto forma di pomata

per uso topico. Si è cercato quindi di eseguire delle modifiche per far sì che

questo effetto secondario sedativo venisse meno. In un certo periodo la fiala di

fargan veniva usata per via EV in caso di shock chirurgico. Ci può essere infatti

una grossa e non prevista liberazione di istamina, dura