Danno cellulare: istoflogosi e riparazione

Infiammazione

L'infiammazione può variare nel tempo ma non per la causa, quindi si hanno variazioni quantitative ma non qualitative. Gli agenti flogogeni sono qualunque tipo di causa che induce una risposta automatica dopo aver provocato un danno; l’eliminazione dell’agente flogogeno comporta la riparazione del danno con tessuto cicatriziale o con lo stesso tessuto di prima. Il processo infiammatorio deve essere localizzato e controllato, altrimenti esso stesso può essere causa di danno.

Agenti flogogeni

Gli agenti flogogeni possono essere:

• Esogeni: arrivano dall’esterno;
• Interni: dovuti a cause interne, ad esempio molecole alterate.

Tipi di infiammazione

E possono essere:

• Rimossi: attraverso un fenomeno vasculo-essudativo dai vasi del microcircolo con un ripristino dello stato iniziale; si sviluppa l’infiammazione acuta detta angioflogosi (coinvolgimento dei vasi); questo processo avviene in risposta a stimoli lesivi, mediato da mediatori chimici, con successiva alterazione dei vasi per via del rilascio di istamina. Si sviluppa flogosi, quindi arrossamento per via dell’aumentato apporto di sangue, successivamente dolore nella zona tumefatta;
• Non rimossi: i fenomeni vasculo-essudativi fanno intervenire macrofagi e linfociti, facendo formare un nuovo tessuto fibroso, determinando un ripristino non totale; questo processo è detto istoflogosi (cronica).

Malattie come gastrite, polmonite, artrite e patologie intestinali possono essere tutte croniche o acute, in particolare “-ite” indica lo stato di infiammazione.

Lo scopo dell’infiammazione è il ripristino della condizione iniziale in rapporti temporali variabili; troviamo fattori che stimolano e altri che, in parallelo, controllano, altrimenti si amplifica il processo e va a finire in un tessuto sano. Le fasi sono diverse:

Fasi dell'infiammazione

1. Inizio: meccanismi complessi che riconoscono il danno; esistono vari sistemi di riconoscimento che utilizzano recettori, i quali se attivati, portano alla risposta antiinfiammatoria e attivano l’immunità innata. Si tratta di recettori aspecifici presenti normalmente che causano una maggiore o minore suscettibilità alle infezioni: ad esempio i TLR (tool-like receptors) che riconoscono strutture patogene e forme danneggiate (PAMPs, pattern molecolari dei macrofagi), innescando la risposta immunitaria specifica successiva all’internalizzazione.
2. Amplificazione: reazioni a cascata per un processo efficace;
3. Terminazione: eliminazione dell’agente flogogeno, delle strutture danneggiate, con successivi processi riparativi; se questo processo non termina, causa un danno e diventa cronico poiché dura più a lungo.

Dopo l’arrossamento si ha migrazione cellulare con fuoriuscita di PMN dal circolo per eliminare l’agente flogogeno; si tratta di un evento sistemico quindi non obbligatorio (esempio: febbre). I PMN si attaccano alla parete del vaso da cui devono uscire e in questo modo eliminano l’agente.

Fase vascolare

Oltre al microcircolo si trova la rete linfatica, in quanto il 100% di ciò che è uscito non tornerà nel sangue ma verrà drenato in quanto ci troviamo in un circolo chiuso per mantenere i movimenti pressori. La vasodilatazione è preceduta da una costrizione dovuta a catecolammine; si dilatano le arteriole terminali e quelle pre-terminali, oltre ai vasi collaterali; il rilascio della muscolatura determina un aumento del letto capillare; l’iperemia viene definita “attiva” poiché giunge più sangue nei vasi. Durante l’aumento della permeabilità, la parte verso il condotto venulare si contrae, si appallottola, determinando delle fenestrature e quindi fuoriuscita di liquidi e soluti, ma anche di proteine che di solito non passano attraverso la membrana. Il danno endoteliale diretto è una grave fuoriuscita, anche di globuli rossi, quindi si ha emorragia; cosa esce viene detto “essudato”, il quale si accumula nell’interstizio durante la fase essudativa dell’infiammazione. Il “trasudato” è la stessa cosa ma non avviene durante un’infiammazione; se passano delle proteine si hanno delle variazioni di pressione osmotica tra l’interno e l’esterno del vaso (questa pressione si riferisce a molecole grandi, colloidali, per questo la pressione è anche detta colloido-osmotica); in particolare se aumenta la pressione extra vasale si ha un maggior richiamo di liquido che si accumula.

Nella fase vascolare si ha una variazione della velocità del fluido sanguigno, il quale rallenta e defluisce con più difficoltà, determinando stasi o “iperemia passiva”: le cellule del sangue entrano in contatto con le pareti del vaso, determinando l’inizio della fase cellulare.

In condizioni normali la pressione idrostatica spinge fuori il liquido, mentre la pressione colloido-osmotica trattiene il liquido; la legge di Starling afferma che aumentando la permeabilità, aumenta la quantità di liquido scambiato (in tutto il microcircolo in un giorno si scambiano 20 litri di liquidi, di cui una parte non viene drenata e così utilizza il sistema linfatico).

Fase cellulare

Le cellule che vi partecipano sono i leucociti, granulociti (eosinofili, basofili e neutrofili), i linfociti (B e T) e i monociti (che diventano macrofagi nella risposta all’infiammazione cronica), prodotti continuamente nel midollo. Di solito questi componenti non sono in contatto diretto con l’endotelio; se si sviluppa un’attivazione impropria, si ha un’ulteriore causa di danno.

Migrazione leucocitaria (o reclutamento leucocitario)

Dopo il passaggio attraverso il vaso, avviene la pavimentazione del vaso di PMN, detta “leucocitaria”; dopodiché si svolge la diapedesi, cioè il passaggio attraverso le giunzioni endoteliali e la membrana basale sfruttando dei movimenti attivi: si formano pseudopodi ed estroflessioni. Alla fine si ha migrazione verso il sito di lesione attraverso chemiotassi positiva, la quale porta a fagocitosi e quindi distruzione.

Integrine e chemiotassi

Per muoversi necessitano di un substrato, cioè delle molecole della matrice extracellulare, per arrivare alla zona danneggiata. I fattori chemiotattici sono più concentrati vicino al focolaio infiammatorio; si attiva la fosfolipasi C (PLC) → idrolisi di PIP in DAG (diacil-glicerolo) e IP → aumento della concentrazione di Calcio citoplasmatico → attivazione delle chinasi → modificazioni.

Fagocitosi

Se si inceppa qualcosa, magari si sviluppa la funzione prima che il lisosoma si sia richiuso, riversando così gli enzimi litici all’esterno e determinando una fagocitosi fenestrata e quindi danno.

Essudato infiammatorio

Si tratta del liquido negli interstizi con una concentrazione proteica superiore al normale; può contenere o meno i tipi cellulari dell’infiammazione. Si possono trovare componenti di derivazione plasmatica per polimerizzare la fibrina in fibrinoso (concetto diverso dal fibroso, cioè il collagene), il quale rientra nel processo della coagulazione; quando esce il fibrinogeno, questa è la proteina a più alto PM, quindi l’ultima a uscire secondo la permeabilità. Si forma una rete proteica che funzioni da ostacolo per la diffusione batterica, causando aumento della pressione idrostatica nell’interstizio: questo facilita il drenaggio linfatico poiché viene spinto il liquido. Il pH di solito è leggermente acido poiché si ha la liberazione del contenuto delle cellule (es. acidi nucleici); la concentrazione di proteine varia a seconda della gravità.

Tipi di essudato

• Sieroso: non contiene fibrina e il versamento di liquido viene raccolto in una cavità corporea; non formandosi fibrina, si determinano bolle o fittene dopo ustioni. Il liquido si raccoglie in vari strati dell’epidermide, poi si riassorbe, non lasciando cicatrici; può avvenire in mesoteli (pleure, peritoneo), dove si determinano raccolte di questo liquido chiamato “effusione”, determinando, ad esempio, pleuriti;
• Fibrinoso: l’infezione è di una gravità maggiore in qualunque organo o tessuto; ad esempio, nei mesoteli ci possono essere delle complicanze, poiché cosa esce da una pleurite determina accumulo e quindi i foglietti entrano in contatto, determinando una pleurite “secca”, proprio a causa della fibrina. Quest’ultima deve essere rimossa subito, se no si organizza, attraverso il deposito di collagene, formando tessuto fibroso; si dovrà intervenire chirurgicamente per staccare i due foglietti. Questo tipo di essudato può anche essere dovuto a tossine di batteri (es. Corine o Difterite, la quale porta alla formazione di masse di essudato nella faringe e successivo soffocamento) o fenomeni emorragici;
• Emorragico: si sviluppa, ad esempio, nel Carbonchio e nella Peste, determinando una reazione di ipersensibilità del III tipo.
• Catarrale: i mediatori stimolano le cellule dell’infiammazione che stimolano a loro volta tutte le cellule mucose, le quali formano questo liquido; nelle fasi iniziali è più denso, mentre verso la fine, le componenti enzimatiche degradano le componenti mucose e quindi si ha fluidificazione. La colorazione è giallastra, in quanto si ha una infiltrazione batterica, cioè un essudato con pus, quindi detto “muco-purulento”;
• Purulento: ha una colorazione giallastra poiché i PMN sono in degenerazione grassa, cioè prima di morire si riempiono di lipidi, piociti, di solito Gram positivi; alla fine il pus si fluidifica attraverso gli enzimi litici e viene eliminato. La membrana piogena che si può venire a formare non è rigida e divide la cavità neoformata dal tessuto sano; essendo la pressione idrostatica elevata, il pus tende a seguire delle linee di minore resistenza, portando alla formazione di canali verso l’esterno, detti fistole, i quali provocano la fuoriuscita del pus. L’ascesso cronico si sviluppa quando la parete dell’ascesso evolve in tessuto fibroso e connettivo, il quale sarà asportabile solo tramite chirurgia. Il pus si può però formare anche senza membrana piogena, determinando un flemmone, causando diffusione e quindi batteriemia e setticemia. Gli empiemi si sviluppano quando il pus si trova in una cavità preesistente (es. cavità articolari) non comunicanti con l’esterno; il prefisso “pio-” (es. piotorace) indica l’arto dove si è sviluppato l’empiema.
• Trasudato: ultrafiltrazione normale dei capillari.

Mediatori plasmatici

Sistema del complemento

Si tratta di proteine molto sensibili alle temperature poiché se no si forma il siero scomplementato; l’attivazione può avvenire attraverso 3 vie, tra cui:

• Via classica: gli anticorpi si legano a un antigene (es. batterio); gli anticorpi non sono effettori ma riconoscono bene le strutture da eliminare, determinando delle modificazioni conformazionali; il complemento agisce su legami con le membrane batteriche, determinando fori sulla membrana e quindi morte del batterio. Alla fine, in ogni caso, il contenuto citoplasmatico esce e si ha la morte del batterio; le anafilotossine possono provocare shock anafilattico. Le C3b sono opsonizzanti, cioè creano fagocitosi nei batteri. Gli enzimi lisosomiali si trovano nei lisosomi e servono a fagocitare, ma possono essere liberati per sbaglio all’esterno. Sono sempre presenti nei sistemi degli inibitori delle proteasi, come l’α-1 antitripsina che agisce contro l’elastasi prodotta dai neutrofili (una sua carenza può essere dovuta anche al fumo = polmoni fibrotici). Si possono sviluppare dei danni diretti (intermedi reattivi dell’ossigeno) o indiretti (inibire gli inibitori; catalisi di reazioni dei mediatori).

Sistema callicreina-chinina (o sistema delle chinine)

Le chinine sono dei peptidi formati da 10 aminoacidi; il fattore LMWK si può anche dire fattore T-chininogeno. Originano da un danno tissutale (es. collagene danneggiato) → attivazione fattore XIIa (a = attivato, molto reattivo) → attivazione di callicreine e coagulazione (interazione con l’infiammazione). Le chinine sono dei mediatori chimici che stimolano le cellule infiammatorie; la callicreina necessita di diversi tipi di enzimi, oltre al XIIa; anzi, agisce a sua volta sul fattore XIIa attivandolo (feedback), determinando amplificazione. La callicreina, inoltre, trasforma le proteine circolanti nel sangue (es. fibrinogeno in fibrina → agisce su fXIIa e libera C3a che agisce sui chininogeni).

Mediatori chimici

Possono essere di tipo proteico o lipidico; determinano modificazioni vascolari a livello locale o sistemico; si ha una piramide di attivazione controllata da autolimitazione e autoamplificazione. Alcuni agiscono nelle prime fasi, altri dopo (es. istamina agisce per prima poiché è già formata); possono essere di origine tissutale, ma tanti sono di derivazione epatica (il fegato produce molecole della coagulazione).

Amine vasoattive

A questa classe appartiene l’istamina che dopo essere stata liberata ha vita breve poiché agisce istantaneamente poiché la reazione è rapida e transitoria; serve un po’ di tempo per la sintesi, quindi si ha inibizione prima di un ulteriore rilascio. L’istamina determina il rilascio di Ca²⁺ con conseguenti modificazioni citoscheletriche; agisce quindi sulle cellule endoteliali, attivandole e facendo liberare loro NO, decontraendo le cellule muscolari. H1: maggiore permeabilità e produzione di NO → contrazione della muscolatura liscia extravasale; H2: maggiore frequenza cardiaca se l’istamina è in circolo + aumento delle secrezioni (es. ghiandolari); H4: attivazione della risposta immunitaria. Oltre all’istamina, appartiene a questa categoria la serotonina che deriva dalle piastrine attivate.

Monossido di azoto (NO)

Ha una minore emivita dell’istamina ed è prodotto dall’NO-sintetasi, le quali possono essere costitutive o inducibili; si ha decontrazione dei vasi attraverso la guanilatociclasi (GC).

Eicosanoidi (o mediatori lipidici)

L’acido arachidonico presenta una catena di 20 atomi di C con 4 insaturazioni; gli acidi grassi sono sempre esterificati e da essi si derivano eicosanoidi o DAG. Vengono liberati da leucociti e mastociti e poi vanno in circolo, ma hanno vita breve; sono quindi di derivazione tissutale; si legano a recettori, attivati dall’infiammazione, aumentando la permeabilità.

1) I prostanoidi (prostaglandine + trombossani) sono composti ciclici che non vengono immagazzinati ma hanno vita breve. La COX-2 è detta inducibile, mentre la COX-1 è costitutiva; le principali prostaglandine sono:

• I₂: prodotta di continuo dalle cellule endoteliali; inibisce l’aggregazione piastrinica nei vasi integri, mentre se si ha una lesione viene...