Danno cellulare: istoflogosi e riparazione

PROLUNGAMENTO DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA:

1) Per persistenza dello stimolo infiammatorio si ha infiammazione essudativa con

PMNSostituzione dell’infiltrato (PMN) con macrofagi, linfociti, plasmacellule e cellule

NKSofferenza tissutale e organizzazione (angiogenesi, fibrosi)Rigenerazione. Dovuto a:

- Persistenza dell’infiammazione purulenta: con tentativi di organizzazione durante l’essudazione

per:ritardo nello svuotamento dell’ascesso, causando persistenza dell’agente lesivo e quindi

organizzazione a partire dalle pareti con deposizione di tessuto fibroso in periferia e successiva

cicatrizzazione;

- Infezioni ossee: l’essudato è diverso nei tessuti molli; si viene a determinare una necrosi e la

persistenza dell’agente lesivo, le strutture diventano disordinate, determinando fenomeni trombotici

nei vasi poiché il tessuto necrotico non è stato eliminato; si ha un tentativo di riparazione, ma è

comunque disordinato.

- Rallentamento delle funzioni leucocitarie (per via estrinseca o intrinseca): si ha una carenza di

G6PDH (aumento dello stress ossidativo) con una scarsa produzione di globuli rossi e

degranulazioni.

2) Infiammazione cronica aspecifica (non associata a pus): l’essudato è più o meno fibrinoso ed è

dovuta a stimoli poco intensi; le conseguenze sono diverse:

- esposizione ad agenti potenzialmente tossici (poiché si ha variabilità individuale): cirrosi per

abuso di alcol; si inizia con un danno di piccole porzioni, poi si ha un deposito sempre maggiore di

tessuto fibroso con la formazione di noduli circondati da questo tessuto fibroso. La cirrosi è

invalidante, in quanto è curabile solo con un trapianto;

- aterosclerosi;

- lesione tissutale con difficoltosa guarigione causa un’infiammazione e successivi processi

riparativi e

rigenerativi che possono sfociare in un’ulcera.

Questi processi sono in parallelo con tumori maligni, Parkinson e Alzheimer.

INFIAMMAZIONE CRONICA PRIMARIA: si origina come un processo distinto, con infiltrato

cellulare composto da mononucleati, eventualmente linfociti e plasmacellule, può esitare in fibrosi.

1)non granulomatosa (alterazioni in cui il sistema immunitario è il responsabile delle lesioni):

- Infezioni da HBV (non citotossico): virus non citopatico che causa l’attivazione degli epatociti che

attivano la risposta immunitaria cellulo - mediata contro le membrane (le cellule che contengono il

virus) che evolve in cirrosi (NON dovuta all’alcol);

- Tiroidite di Hashimoto (associata con antigeni HLA): causa ipotiroidismo mediato da risposta

immunitaria (autoimmunità = causa di danno, in quanto le cellule vengono continuamente prodotte

e quindi è un danno continuo); si può solo agire sulle conseguenze.

2)granulomatosa: i macrofagi sono più secernenti e meno degradanti, conseguenza ad un agente

lesivo

difficilmente eliminabile.

GRANULOMA: struttura delimitata e organizzata (0.5-2 mm), formata in relazione a stimoli

flogogeni poco degradabili o di natura biologica capaci di indurre ipersensibilità ritardata, costituito

da unammasso centrale di macrofagi e cellule derivate circondato da fibroblasti; poi si trovano:

- cellule epitelioidi: macrofagi che, in seguito al richiamo chemiotattico esercitato daimacrofagi

secernenti si ammassano nella zona della lesione;

- cellule giganti multinucleate, derivanti dalla fusione di più cellule epitelioidi (sincizi);

- fibroblasti che circondano i granulomi piu vecchi (tanto più il granuloma è vecchio, tanto più ci

sarà tessuto fibroso);

- eventualmente linfociti e/o plasmacellule.

I macrofagi sono delle cellule con una minore capacità fagocitaria e soprattutto secernenti (cellule

epitelioidi). Si possono verificare delle variazioni morfologiche in funzione dell’agente patogeno, in

conseguenza dell’azione del microrganismo sul tessuto e della risposta immunitaria. Se associato

a reazioni da ipersensibilità ritardata provoca malattie gravi (lebbra, sifilide, tubercolosi) anche per

confluenza con presenza di linfociti e/o plasmacellule.

1)Granulomi non immunologici: materiali difficilmente degradabili, inerti (non sono tossici, cioè non

danno infiammazione acuta; esempi: fili di sutura, polveri, sostanze endogene), amorfi o cristallini,

solidi o semiliquidi, circondati da macrofagi, cellule giganti e fibroblasti. Le cellule giganti sono

formate per fusione dei macrofagi con stimoli troppo grandi per la fagocitosi; la fibrosi incapsula il

corpo estraneo con riduzione o scomparsa della componente

cellulare, scarsi fenomeni necrotici; si ha la necessità della chirurgia per rimuovere l’agente.

Esempi:

- Pneumoconiosi: malattie polmonari da inalazione di polveri cristalline, fibre minerali o particelle di

gas;

- Silicosi e asbestosi: aree di necrosi e ialinosi del connettivo circondate da macrofagi, linfociti,

mastociti e fibroblasti. Tendenza a confluire con formazione di ammassi di tessuto cicatriziale

fibroso-ialino; nella silicosi la fibrosi può progredire anche se non si ha più inalazione di silice, per

la continua liberazione di SO2;

- Berilliosi: macrofagi, cellule giganti e fibroblasti con aree di necrosi.

2)Granulomi immunologici: associati a ipersensibilità ritardata con fibroblasti, linfociti e/o

plasmacellule; esempi:

- granuloma tubercolare: infiltrazione infiammatoria con PMN, poi sostituiti da monociti e macrofagi

attivati, che fagocitano ma non riescono a distruggere i micobatteri (parete ricca di glicolipidi) che

si moltiplicano al loro interno e ne producono la lisi (es. metazoi sono uova di parassiti che

causano granuloma).

Le cellule epitelioidi sono dei macrofagi che, in seguito al richiamo chemiotattico (esercitato dai

macrofagi che hanno perso la capacità fagocitaria e dai fattori liberati in seguito alla lisi), si

ammassano nella zona della lesione. Le cellule giganti di Langhans sono la fusione di macrofagi

senza divisioni nucleari interne (sincizi), con i nuclei disposti alla periferia; sono poche per ogni

granuloma e hanno il nucleo a ferro di cavallo.

Attivazione dei macrofagi: riconoscimento da parte dei T CD4+ , che riconoscono gli antigeni

batterici e

innescano una risposta di tipo Th1 con secrezione di citochine (IL-2, TNF e interferone). L’infiltrato

macrofagico viene circondato dai linfociti T, con fibroblasti in periferia e possibili necrosi centrali

(necrosicaseosa), determinando:

 Scarsa vascolarizzazione del parenchima e quindi ischemia;

 Attività citotossica di linfociti (residui dei macrofagi e micobatteri liberi)

Evoluzione:

 Prevalenza fenomeni riparativi e successiva deposizione di connettivo fuori e dentro il granuloma;

si può avere guarigione o arresto della progressione;

 Calcificazione distrofica e circoscrizione della lesione (tubercolo obsoleto = è lì, non viene

eliminato e quindi può ripartire in una ricaduta; con micobatteri vivi);

Se le condizioni di salute peggiorano e s’indebolisce la reazione immunitaria:

 colliquazione necrotica per azione degli enzimi idrolasici ingrandimento della lesione

(tubercolosi cavitaria = si formano delle caverne, cioè si ha erosione verso l’esterno con l’unione di

fasi colliquate) con moltiplicazione del microrganismo e disseminazione in altri distretti: bronchi e

vasi con conseguente diffusione nell’ambiente esterno e nel resto dell’organismo (tubercolosi

generalizzata = i micobatteri sono in circolo e si determina emottisi, cioè colpi di tosse

sanguinolenti).

Esistono diversi TIPI di granuloma:

- lepromatoso: aspetto in funzione dello stato immunitario, cioè si ha

 Forma lepromatosa (bassa reattività dei linfociti Th): infiltrato non ben delimitato, con macrofagi

e derivati voluminosi e di aspetto schiumoso (micobatteri intracellulari); non si hanno cellule

epitelioidi e cellule giganti;

 Forma tubercoloide (risposta efficace): lesioni ben demarcate, infiltrato con linfociti, cellule

epitelioidi, cellule giganti; pochi bacilli vivi nell’infiltrato che portano a una evoluzione fibrosa, più

benigna.

- luetico: lesione distruttiva localizzata dovuta a una reazione di ipersensibilità ritardata; la zona

necrotica centrale presenta del materiale viscoso, mentre la zona periferica è vascolarizzata ma ha

il lume ostruito. L’infiltrato ha una disposizione disordinata di macrofagi, cellule epitelioidi, cellule

giganti, linfociti, plasmacellule e fibroblasti; si ha una reazione fibroblastica con connettivo che

isola e infiltra la zona necrotica, con successiva cicatrizzazione e retrazioni che deformano il

tessuto e l’organo. Si ha “leucopenia” quando diminuisce la quantità di leucociti. Diventa più grave

in gravidanza se la madre è malata.

- della sarcoidosi: malattia multisistemica con flogosi granulomatose disseminate dovute ad una

aberrante risposta immunitaria ai siti di lesione; si ha una struttura compatta composta da

macrofagi, cellule epitelioidi e cellule giganti con varia morfologia, circondata da linfociti T e B vari,

inclusi nelle cellule giganti. Non si sviluppa la necrosi e il granuloma è incapsulato da tessuto

fibroso e sostituito da cicatrici ialine con successiva fibrosi del tessuto o organo. I granulomi sono

poi sostituiti da delle cicatrici; si pensa che l’origine sia da cercare in un micobatterio, ma la gravità

varia da persona a persona.

- Corpi di Ashoff: sono tipici dell’infiammazione reumatica (connettivo del miocardio, periarticolare

e tendineo, nelle sierose e nel sottocutaneo) e sono dovuti a reazioni immunitarie scatenate

dall’infezione streptococcica iniziale. Dapprima si sviluppano piccoli focolai essudativi aspecifici,

poi l’infiltrato cellulare si crea intorno a zone di necrosi fibrinoide; le cellule istiocitarie grandi e

plurinucleate, con linfociti, plasmacellule, neutrofili, mastociti. Si ha fibrosi delle cicatrici fusate e

triangolari che connettono i fasci muscolari cardiaci con i vasi circondati dal granuloma.

- Malattie con granulomi di origine batterica:Tubercolosi, Lebbra, Sifilide.

- Malattie con granulomi su base immunitaria:Malattia reumatica acuta (infezione streptococcica

non ben curata), Artrite reumatoide, Periarterite nodosa, Morbo di Crohn.

- Malattie con granulomi ad eziologia incerta o ignota: Sarcoidosi.

MANIFESTAZIONI SISTEMICHE: sono reazioni dell’organismo al danno tissutale, di varia intensità

e durata con variazioni dei parametri fisico-chimici, metabolici ed ematologici indotti dalle citochine

penetrate in circolo. Possono durare per tutto il processo acuto ed essere presenti nelle forme

croniche:

- Citochine: IL-1 e TNF vengono prodotte in eccesso in infezioni virali e batteriche gravi, in

particolare un aumento del TNF può provocare la CID (coagulazione intravascolare disseminata)

perché insieme all’LPS sti