Genetica - Appunti Completi

LETALE IN EPOCA NEONATALE

Le principali anomalie, derivanti dalla trisomia 13, sono:

1. Oloprosencefalia: è una malformazione cerebrale complessa, costituita da una

separazione incompleta del prosencefalo

2. Microftalmia: è una malformazione che coinvolge l'occhio, che risulta più piccolo del

normale, sebbene possa risultare strutturato in maniera normale.

3. Labbro leporino

4. Polidattilia

5. Difetti cardiaci

Trisomia 18 o Sindrome di Edwards

FREQUENZA NEONATI: 1:6000

La trisomia 18 provoca:

1. Grave ritardo di crescita

2. Grave ritardo mentale

3. Piede torto

4. Malformazioni cardiache

5. Micrognazia

6. Occipite prominente

7. Alterazioni degli arti

8. Cardiopatia

9. Anomalie renali

Il bambino tende a tenere sempre la mano chiusa a pugno, col pollice all’interno,

10. circondato dalle altre 4 dita.

In generale, le trisomie hanno alcune caratteristiche o conseguenze comuni, per esempio:

basso peso alla nascita, ritardo mentale, bassa statura, tratti dismorfici della faccia, varie

anomalie di mani e piedi, difetti cardiaci congeniti, malformazioni cerebrali, malformazioni

del sistema genito-urinario.

Ma, alla fine, da cosa è causato la presenza di questo cromosoma in più?

La principale causa è l’età della madre, nel momento in cui concepisce.

L’errore avviene durante la meiosi. Infatti, o nella meiosi I o nella meiosi II, è possibile che

non avvenga la disgiunzione dei cromosomi.

La maggior parte degli studi ha dimostrato, però, che la gran parte delle non disgiunzioni

avvengono nella prima meiosi.

Vari studi che hanno utilizzato i polimorfismi del DNA hanno dimostrato che:

Oltre l’80% degli errori di non-disgiunzione

1. si origina alla meiosi materna (per lo più

1a divisione meiotica)

2. Coppie di cromosomi omologhi che durante la 1a divisione meiotica hanno avuto un

numero eccessivo di crossing-over o non hanno avuto alcun crossing-over vanno

facilmente incontro a non-disgiunzione

Monosomia del cromosoma X o sindrome di Turner o 45X

FREQUENZA NEONATI: 1:2500

La sindrome di Turner è, tuttavia, associata a cariotipi 45X, 46X,i(Xq) e 45X/46XX.

E’ una malattia che si manifesta in relazione all’età materna e paterna. La maggior parte dei

soggetti 45X si origina, infatti, in seguito a un errore nella spermatogenesi o alla perdita del

dell’embriogenesi.

cromosoma del sesso di origine paterna nelle prime fasi

Le principali anomalie che ne derivano sono:

1. Bassa statura, evidente fin dalla nascita

all’obesità

2. Tendenza

3. Basso IQ e difficoltà nel linguaggio

4. Disgenesia ovarica con ipoplasia

5. Linfedema nelle mani e piedi, ossia un accumulo anormale di linfa dovuto ad

un'anomalia a livello del sistema linfatico

Nel caso di aborto del feto (estremamente probabile), il feto manifesta cisti nucali, linfedemi

gravi e idrope fetale, una condizione caratterizzata da edema.

Sindrome del triplo X o XXX

FREQUENZA NEONATI: 1:1000 di neonati femmine

La sindrome del triplo X si presenta nella femmina.

Generalmente non si associa ad un quadro clinico patologico. I soggetti con triplo X non

hanno in genere alterazioni del ciclo mestruale o della funzione ovarica, anche se in rari casi

è stata riportata menopausa precoce.

Se i sintomi compaiono, essi possono includere:

1. Alta statura

2. Testa piccola (microcefalia)

3. Ritardo nello sviluppo e di alcune capacità motorie

4. Difficoltà di apprendimento, come la dislessia

5. Tono muscolare debole

Sindrome di Klinefelter o 47, XXY

FREQUENZA NEONATI: 1:1000 di neonati maschi

Derivante da un cariotipo 47, XXY, ossia 47 cromosomi con un cromosoma X

soprannumerario. Le principali caratteristiche sono:

1. Ipogonadismo (testicoli di dimensioni ridotte)

2. Bassi livelli di testosterone

3. Mancata produzione di spermatozoi (azoospermia)

4. Sterilità

5. Sproporzione tra lunghezza degli arti e tronco

6. Statura superiore alla media

Anche se i maschi di XXY solitamente non sono ritardati. La maggior parte ha difficoltà

verbali. I bambini, imparano spesso a parlare molto più tardi rispetto ai coetanei e possono

avere difficoltà ad imparare a leggere ed a scrivere.

Anomalia 47, XYY

FREQUENZA NEONATI: 1:1000 di neonati maschi

Un cariotipo 47, XYY generalmente non si associa ad un quadro clinico patologico e specifico

e spesso il riscontro è casuale. Lo sviluppo sessuale solitamente è normale, in alcuni casi è

stata riportata infertilità, con azoospermia o oligospermia. Generalmente i soggetti con questo

cariotipo presentano alta statura e, nella maggior parte dei casi, lo sviluppo intellettivo è

nell'ambito della norma. Nei casi descritti in cui non si associa infertilità, la progenie può non

presentare anomalie cromosomiche, quindi possono nascere soggetti con normale cariotipo.

Triploidia e Tetraploidia

Un evento che porta ad un errore cromosomico è la triploidia (3 volte il corredo

cromosomico, quindi 3n) e tetraploidia (4 volte, quindi 4n). Tutti questi casi implicano

aborti spontanei.

Come avvengono questi fenomeni? Mediante errori zigotici

triploidi e tetraploidi. Riguardo alla triploidia, abbiamo 3

casi:

1. Nel 66% dei casi, due spermatozoi (n) fecondano

uno stesso ovulo.

2. Nel 10% dei casi, uno spermatozoo aploide (n)

feconda un ovulo diploide (2n).

3. Nel 24% dei casi, uno spermatozoo diploide (2n) feconda un ovulo aploide (n).

Riguardo alle tetraploidie, invece, derivano da una duplicazione del DNA, con mancata

divisione cellulare (endomitosi).

Anomalie cromosomiche di struttura

Le anomalie strutturali si presentano nel 3% dei neonati.

Quali sono quelle più frequenti?

1. Traslocazioni bilanciate e sbilanciate. Le traslocazioni bilanciate hanno una

frequenza di 1:500. Le traslocazioni bilanciate non comporta la perdita o l'aggiunta di

materiale genetico, mentre quelle non bilanciate provocano la perdita o l'aggiunta di

informazioni genetiche.

2. Traslocazioni reciproche (1:625). Nella traslocazione reciproca si ha scambio di

segmenti tra due cromosomi non omologhi. Non vi è quindi perdita o acquisizione

netta di materiale genetico, ma solo scambio reciproco della posizione di due

segmenti di cromosomi diversi. Il segmento può arrivare a includere un intero braccio.

Da questo tipo di traslocazione derivano 4 diversi tipi di gameti: un 25% di gameti

perfettamente normali; un 25% di gameti con due derivativi (qui, lo zigote che si

origina da questo gamete presenta la stessa anomalia del padre ed è, quindi, a rischio

di produzione di gameti anomali); un 25% di gameti sbilanciati, nei quali

3. Traslocazioni Robertsoniane (1:1000). Una traslocazione robertsoniana coinvolge

due cromosomi acrocentrici (cromosomi in cui il centromero è situato molto vicino

alla fine del cromosoma) e consiste nella fusione di due cromosomi a livello del

centromero, con conseguente perdita del braccio corto. Il braccio corto tuttavia non è

fenotipicamente importante, in quanto non si manifesta. Il cariotipo risultante tuttavia,

possiede un cromosoma in meno, in quanto due cromosomi si sono fusi insieme. Le

traslocazioni robertsoniane possono coinvolgere tutte le combinazioni possibili di

cromosomi acrocentrici (nell'uomo, sono i cromosomi 13, 14, 15, 21 e 22), ma il tipo

più comune coinvolge i cromosomi 13 e 14. Come per le altre traslocazioni, i portatori

di una traslocazione robertsoniana possiedono un fenotipo normale, ma hanno una più

alta probabilità di generare figli affetti da disturbi genetici. Ad esempio, gli individui

affetti da traslocazione robertsoniana nel cromosoma 21 hanno un'alta probabilità di

generare figli affetti dalla sindrome di Down. Un soggetto affetto da traslocazione

robertsoniana può produrre una totalità di 6 gameti, con corredo genomico diverso tra

loro:

 Un gamete normale, che possiede cromosomi acrocentrici standard. Il soggetto è

perfettamente normale, e possiede cariotipo di 46 cromosomi. In questo caso

l'individuo è identico al parentale.

 Un gamete con traslocazione di due cromosomi acrocentrici (più comunemente 14-

21). Il soggetto risulta essere sano, con cariotipo 46 cromosomi. E' tuttavia portatore.

 Un gamete il quale presenta un cromosoma 14 standard e un cromosoma 14 traslocato

su un cromosoma 21. Il soggetto sarà affetto da monosomia 14 (è presente infatti un

solo cromosoma 14), incompatibile con la vita.

 Un gamete il quale presenta il cromosoma 21 con traslocazione con un cromosoma

14. Si manifesta nuovamente la monosomia 14, incompatibile con la vita.

 Un gamete il quale presenta i due cromosomi 14, uno dei quali traslocato assieme ad

uno dei due cromosomi 21. Si ottiene monosomia 21, incompatibile con la vita.

 Un gamete il quale presenta un cromosoma 21 in eccesso, compatibile con la vita, ma

con Sindrome di Down. Quest'ultimo caso è visibile mediante un esame del cariotipo

costituzionale, che mostra le anomalie di numero. Questo caso può manifestarsi

qualora la madre risultasse avere cariotipo 45 xx, con traslocazione del cromosoma

21-21. Donne affette da tale anomalia genetica possono produrre due tipologie di

cellule uovo: nel primo caso, la cellula uovo risulta esomica, ovvero priva di

cromosoma 21 (la fecondazione di tale cellula uovo porterebbe ad un aborto per

mancanza di cromosoma 21); nel secondo caso, la cellula uovo possiede una

traslocazione 21-21, dove due cromosomi 21 si trovano fusi assieme: la fecondazione

di questo tipo di cellula uovo porta alla formazione di un nuovo soggetto affetto da

sindrome di Down.

4. Inversioni: Errore cromosomico nel quale avviene la rottura del cromosoma stesso,

con distacco di un frammento cromosomico. Tale frammento viene reincorporato

all'interno del cromosoma, grazie all'azione di specifici enzimi DNA ligasi; tuttavia

durante questo processo, risulta ruotato di 180°, con conseguente orientazione

sbagliata sul cromosoma stesso.

5. Delezioni: Errore cromosomico nel quale una porzione di cromosoma si 'spezza', con

conseguente perdita di informazioni e di geni presenti sulla zona delesa. Una

delezione tipica e frequente è presente sul cromosoma 15, in regione 1113, a livello

del centromero. Questa delezione porta alla sindrome di Angelman o di Prandel Will

(si manifesta su 1:10000 soggetti con criptorchidismo e obesità, basso tono

muscolare, appetito insaziabile, piedi e mani di dimensioni minime, altezza ridotta,

difficoltà cognitive, stanchezza frequente).

6. Duplicazioni: Errore cromosomico nel quale una porzione di cromosoma si duplica,

portando alla formazione di cromosomi di lunghezza eccessiva e portanti il doppio

delle informazioni a livello di un preciso segmento. Il fenotip